systemic lupus erythematosus, SLE
疾患概念・病態
SLEは原因不明の全身性自己免疫疾患であり、本症では抗核抗体（anti-nuclear antibody, ANA）をはじめとする多彩な自己抗体が出現し、それに関連してループス腎炎をはじめとする多臓器病変が進展する。多くの病態は副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬により改善するが、寛解と再燃を繰り返しながら難治性の経過をとる場合もある。
遺伝的素因および環境因子が絡み合いながら進展していくSLEの病態生理は非常に多様であるものの、多彩な自己抗体の産生とその抗体自体、もしくは抗体と抗原が結合した免疫複合体により多臓器の障害がもたらされるという考えは広く受け入れられている。どのような過程でそれぞれの抗原特異的な免疫応答が誘導されるかは未だ明らかではないものの、これまでの研究によってその抗体産生にはT細胞やB細胞の質的および量的な異常などによる獲得免疫に加え、自然免疫の異常が深く関与していることが示されている。
疫学
現在約57,000人が特定疾患の医療受給者証の発行を受けているが、その推定患者数は6～7万人とされている。20～40歳代の女性に好発し、男女比は1:10とされている。
診断・鑑別診断
SLEの診断には1997年に改訂されたアメリカリウマチ学会（American College of Rheumatology, ACR）によって提唱された分類基準（
表1）が用いられている。この改定基準では以前の基準で採択されていたLE細胞陽性が削除され、梅毒血清反応偽陽性（biologic false positive, BFP）が抗カルジオリピンIgGまたはIgM抗体、ループス抗凝固因子、およびBFPのいずれかが陽性の抗リン脂質抗体陽性に改変された。しかし、この基準でも臨床所見も血清学的所見もすべての項目が同等に評価され、腎生検でループス腎炎を認めても診断に至らない、血清低補体価などの所見が採択されていない、といった問題点が指摘されていた。
この点をふまえ、2012年にsystemic lupus international collaborating clinics（SLICC）がより高い感度を有する改定分類基準を（
表2）を提唱した。この基準では臨床的項目と血清学的項目にわけられ、臨床的基準には新たに急性と慢性の皮膚症状および脱毛が加えられ、血清学的基準に血清低補体価やクームス直接試験陽性が加えられた。これらの項目のうち少なくとも血清学的基準の一項目を含む4項目を満たすか、ANAもしくは抗dsDNA抗体陽性で生検によりループス腎炎が組織学的に証明された場合にSLEと診断される。
最後に以下の疾患を鑑別・除外できるか確認する。
- シェーグレン症候群（SjS, Sjögren's syndrome）をはじめとする他の膠原病
臓器病変を認めないSLEの軽症例においてはSjSとの鑑別が問題となる。白血球減少および抗SS-A抗体陽性などの所見は両疾患に共通しており、注意を要する。
精神・神経症状に関しては、SLEの精神・神経ループス（neuropsychiatric syndrome of systemic lupus erythermatosus, NPSLE）か、副腎皮質ステロイドの副作用、腎不全、血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）、抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）を否定できるか確認する。
精神症状は使用しているステロイドの副作用やTTPなどの病態でも認められ、痙攣発作は、高度に進行した腎不全、高血圧、感染症、播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation, DIC）さらにTTPでも認められる。また、APSも問題となる。
鑑別上、他の病態に関連した病歴の有無、また病態の検索、さらに自己抗体、髄液検査、脳波、SPECT（Single photon emission computed tomography）を含むCTおよびMRI（magnetic resonance imaging）などの画像診断を参考に診断する。
- 薬剤誘発性ループス
ヒドララジン、塩酸プロカインアミドなどの薬剤により薬剤誘発性ループスと呼ばれるSLE様病態が誘発されることがある。抗ヒストン抗体を90%以上に認め、腎症を欠如し、薬剤を中止すると軽快する。
- 感染症
SLEの経過中に発熱、リンパ節腫脹、漿膜炎、神経症状などが感染に伴い発症することがある。高度なCRPの上昇は感染を疑わせる。
臨床症状
１．初発症状
全身症状として発熱、体重減少、リンパ節腫脹などが出現する。
局所症状としては、レイノー現象、紅斑などの皮膚症状、関節痛、さらに浮腫などがみられる。
妊娠・出産や海水浴・登山での紫外線暴露、薬剤などが症状出現のきっかけとなることがある。
２．局所症状（
表3）
ａ．皮膚症状
皮膚症状は最も代表的な初発症状である。
蝶形紅斑、円板状狼瘡、脱毛、レイノー現象、日光過敏、口腔内潰瘍など多彩な病変を認める。レイノー現象では寒冷に暴露すると白色、紫（チアノーゼ）、発赤と三相性の変化が認められる。脱毛は汎発性もしくは円形状で、手などで毛髪を引くと、多量に抜け落ちる。抜け落ちた毛には毛根を認めない。
ｂ．関節・筋症状
関節痛・関節炎は多発性で手指の近位指節間関節（metacarpophalangeal joint）や中指節間関節（proximal interphalangeal joint）、手、肩、肘および膝関節などに認める。
通常、関節炎は移動性であるが、一定の関節に腫脹を伴う持続性の関節炎として認められることもある。しかし、関節リウマチ（rheumatoid arthritis, RA）のような骨破壊は伴わない。多発性筋炎／皮膚筋炎と同様の筋炎により、近位筋の筋肉痛や脱力感が出現することがある。
ｃ．腎症状
ネフローゼ症候群や腎不全に至るまで浮腫などの自覚症状を認めない。しかし、蛋白尿や赤血球・白血球尿、円柱尿（赤血球、顆粒、硝子、ろう様など）などが早期の病変から出現し、しばしば検診などで偶然に発見されることがある。
一般にSLEでは80%以上の症例に腎病変が認められ、そのうち25～30%が難治性で、10～15%程度が腎不全に移行する。この予後の相違には腎炎の病型が関与し、WHO分類のⅣおよびⅤ型の腎炎が難治性の経過をたどることが多い。これに対し、Ⅴ型では80%以上がネフローゼ症候群の状態となるが、抗dsDNA抗体価や血清補体価は正常で、著明な蛋白尿のわりには尿円柱の異常も軽度で腎機能が低下しないとされている。しかし、高度な蛋白尿が10年以上持続すると、Ⅲ型やⅣ型の腎炎と同様に腎機能が低下する。
ｄ．精神・神経症状
初発症状としてはまれであるが、経過中に痙攣重積発作、意識消失発作、脳血管障害、脳神経障害、脊髄障害、無菌性髄膜炎、舞踏病、頭痛、精神症状および末梢神経障害など、多彩な精神・神経症状が出現する。このようなNPSLEがACRにより分類されている。
ここでは大きく末梢性と中枢性に分類され、CNS（central nervous system）ループスと呼ばれる中枢性の障害は、無菌性髄膜炎、脳血管障害、脱髄疾患、頭痛、痙攣などの神経症状と、昏迷、神経症、抑鬱および統合失調症様症状などの精神障害などの精神症状に分けられる。acute confusionalstatは意識混濁および意識変容をみる意識障害で、anxiety disorderは不安感の精神的表出、不安発作、強迫性障害など、cognitive disfunctionは高次脳機能障害をみる認知障害で、mood
disorderは感情の抑鬱や高揚の持続、さらにpsycosisは幻想や妄想により日常生活に支障をきたす状態で、抗リボゾームP抗体との相関が認められる。
ｅ．心・肺症状
心病変としては心膜炎と心筋炎が認められ、心膜炎は胸膜炎としばしば共存する。これらの病変により、前胸部痛などの自覚症状や心膜摩擦音などの所見を認める。心筋炎は特に抗U1-RNP抗体陽性例での出現率が高い。
肺病変としては胸膜炎に加え、間質性肺炎・肺線維症、ループス肺炎・肺出血、肺梗塞・塞栓などが活動期に出現することがある。
間質性肺炎では息切れ、咳嗽などの自覚症状を認め、乾性ラ音を聴取し、肺梗塞では胸痛、呼吸困難、血痰などを訴える。肺高血圧では聴診でⅡ音の分裂と、肺動脈音の亢進などの所見を聴取する。間質性肺炎および肺高血圧症は抗U1-RNP抗体陽性例で出現率が高くなる。
ｆ．消化器症状
口腔内潰瘍に加え、腹痛・圧痛、筋性防御および腹水などの症状が虚血性腸炎による急性腹症や無菌性腹膜炎において認められる。
炎症性腸疾患に伴う蛋白漏出症候群により下痢症状が出現する。まれに急性膵炎を発症することがあるが、治療に用いられる副腎皮質ステロイドの副作用について留意する必要がある。また、胆嚢はしばしば血管炎の標的臓器となる。
検査所見
１．一般検査
ａ．血液検査所見
検診などで白血球減少が指摘され、本症が発見されることも多い。とくにリンパ球が減少する。また、血小板減少症と自己免疫性溶血性貧血による貧血は重篤で、しばしば治療に抵抗性を示す。APSでも血小板減少が認められる。また、併発するTTPや血球貪食症候群（hemophagocytic syndrome, HPS）により汎血球減少症を認めることもある。
ｂ．生化学的検査
ループス腎炎による腎不全にともない血清BUNやクレアチニンが上昇する。ネフローゼ症候群では血清蛋白およびアルブミンの低下、さらに高コレステロール血症が認められる。筋炎では筋原性酵素が上昇するが、多発性筋炎のように著増することはまれである。
肝・胆道系酵素の上昇は経過中80%以上の症例で認められるが、自己免疫性肝炎などはまれであり、薬剤の副作用やウイルス感染などによることが多い。 肺梗塞や肺線維症では血清LDHが上昇する。
ｃ．尿検査所見
尿所見では蛋白尿、細胞性円柱および血尿などの異常所見が認められる。診断のためには一日0.5g以上の蛋白尿、もし定量出来ない場合は半定量で3+以上の蛋白尿、もしくは赤血球、顆粒、尿細管上皮などの細胞性円柱を認めるかどうかを確認する必要がある。
２．血清学的所見
高γグロブリン血症に伴う血清膠質反応陽性や、ANAおよびリウマトイド因子（rheumatoid factor, RF）などが検診で指摘されることがある。関節炎や漿膜炎によってCRPが上昇する。血清低補体価も腎症や皮膚病変、さらに溶血性貧血にともなって認められる。
免疫血清学的所見で最も有用な情報を提供するのはANAで、抗dsDNA抗体や抗Sm抗体など、疾患特異抗体以外のANAも病態把握のために有用である。 抗SS-A抗体は、SjSを合併しないSLEでも30～40%に出現し、新生児ループスを有する児の90%以上の母親に検出され、抗リン脂質抗体と同様、妊娠のリスクファクターとなる。抗U1-RNP抗体はレイノー現象などの臨床像に強い相関を示すが、SLEにおいては比較的軽度の腎症を有す群に高率に検出される。抗リボゾームP抗体価はCNSループス、特に精神症状と相関するとされている。
ESRの亢進およびCRPの上昇はSLEにおける炎症性病変に関連して認められる。特に関節炎や漿膜炎などの病態に相関するが、著明な高値をとることはまれで、そのような場合には感染の合併を疑う。
治療
SLEは極めて不均一な病像を有し、疾患全体をいくつかの病型に明確に分類することは不可能である。SLEにおける治療は個々の患者の有する臓器病変とその重症度により異なる。種々の検査を実施し、病態を的確に評価した上で治療指針をたてることが求められる。
１．基本的治療
ａ．軽症例
皮疹や関節炎を中心とする軽症例では非ステロイド系抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）と中等量以下の副腎皮質ステロイドが用いられる。NSAIDsが無効な場合、発熱、皮疹、関節炎に対し、プレドニゾロン（prednisolone, PSL）に換算して15～30mg/日の副腎皮質ステロイドが用いられる。
ｂ．中等症および重症例
ループス腎炎に対してはPSL換算40mg/日以上、体重1kgあたり1mgを目処に、時に反応の悪い症例には80mg/日以上を投与する。溶血性貧血、血小板減少症、NPSLEはしばしば難治性の病態を呈し、最低でも60mg/日、さらに80～100mg/日以上の投与も行われる。
間質性肺炎は抗U1-RNP抗体陽性例では40mg/日程度の中等量で効果があるとされているが、いわゆるループス肺炎では60mg/日以上の大量投与が必要となる。漿膜炎、心筋炎などには30～40mg/日の中等量投与が行われる。
ステロイド抵抗性の腎炎、NPSLE、血小板減少症、溶血性貧血、血管炎、間質性肺炎などの難治性病態、さらにステロイドの大量長期投与が副作用などの問題で実施不能な場合にステロイドパルス療法が行われる。通常、メチルプレドニゾロンを一日500～1,000mg、3日間連続して点滴静注する。また、シクロフォスファミド（cyclophosphamide, CY）、アザチオプリン（azathioprine, AZ）、ミゾリビン（mizoribine, MZR）およびタクロリムス（tacrolimus, FK506）およびシクロスポリン（cyclosporine
A, CyA）などの免疫抑制薬も、ステロイドパルス療法の適応に準じて用いられる。
CYおよびAZはループス腎炎や血管炎に対し、通常50～100mg/日を経口で投与する。一方WHO Ⅳ型の腎症やNPSLEなどで大量ステロイド投与に反応を示さない難治性の病態にCYの間欠大量静注療法（intermittent pulse intravenous cyclophosphamide therapy, IVCY）が行われている。
その他、血漿交換療法も自己抗体が関与するⅡ型やⅢ型アレルギーに基づく病態には有効である可能性が高い。
２．新規治療
腎炎の治療はその組織的重症度によって異なり、その分類は2003年に国際腎臓病学会（International Society of Nephrology，ISN）／米国腎臓病学会（Renal Pathology Society, RPS）改定分類が用いられているが、糸球体に増殖性変化を認めるⅢおよびⅣ型腎炎がしばしば難治性の経過をとる。
この寛解導入にはステロイドパルス療法に加え、IVCYが実施されるが卵巣機能障害などの副作用が問題となっていた。そこで欧米では新たな治療ガイドラインが策定され、ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil, MMF）の使用が寛解および維持療法において推奨されている。本剤はIVCYとほぼ同等の効果を有しながら、無月経などの副作用が有意に少ないことが利点とされている。MMFはこれまで我が国では承認されていなかったが、公知申請による承認が得られ、その投与が保険適応となった。日本リウマチ学会よりその使用ガイドラインが示されているので参考にされたい。
一方、FK506とMMFを併用するマルチターゲット療法のⅣ＋Ⅴ型腎炎に対するIVCYを勝る有効性が示されている。我が国においてはMMFと同様の薬理作用を有するMZRの併用療法が試みられ、その有効性が報告されているが、今後はMMFとの併用効果の確認が必要とされている。
今後の新たな治療法として生物学的製剤の導入が期待されている。米国で2011年に承認されたベリムマブはBAFF（B cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family）を阻害する完全ヒト型のモノクローナル抗体で、国内ではPhaseⅢの臨床治験が進行している。また、B細胞のCD22に対する抗体製剤であるエプラツズマブ、T細胞共刺激分子阻害薬であるアバタセプト、さらにインターフェロン-α阻害抗体などの臨床治験も進められている。抗CD20抗体のリツキシマブは難治性のNPSLEなどでの有効性が報告されているが、大規模無作為臨床治験での有用性が確立されていない。
予後
1980年以降、SLE予後は著しく向上し、近年は10年生存率も95%を超えている。これは診断技術や新規治療による早期診断・治療が可能になったことによるが、依然、既存の治療に抵抗するいわゆる難治性病態が存在する。一方、治療による副作用も大きな問題で、治療によって誘発される感染症も死因の第一を占めている。さらにステロイドによる一連の副作用は多彩で、心血管病変も含め患者の生活の質（Quality of Life, QOL）をしばしば著しく低下させる。患者にはこれらの一連の副作用を防ぐ目的で治療に対する十分な説明を行い、日常生活指導を適切に行うことが求められる。
表1 SLEの分類基準（アメリカリウマチ協会、1997年改訂）
- 頬部紅斑：頬骨隆起部上の紅斑
- 円坂状紅斑
- 光線過敏症：患者病歴または医師の観察による
- 口腔内潰瘍：医師の観察によるもので通常無痛性
- 関節炎：二つ以上の末梢関節の非びらん性関節炎
- 漿膜炎
ａ．胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸水
ｂ．心膜炎：心電図、心膜摩擦音、心嚢液
- 腎障害
ａ．0.5g／日以上または3＋以上の持続性蛋白尿
ｂ．細胞性円柱：赤血球、顆粒、尿細管性円柱
- 神経障害
ａ．けいれん
ｂ．精神症状
- 血液学的異常
ａ．溶血性貧血
ｂ．白血球減少症：4,000／mm3未満が2回以上
ｃ．リンパ球減少症：1,500／mm3未満が2回以上
ｄ．血小板減少症：100,000／mm3未満
- 免疫学的異常
ａ．抗DNA抗体：二本鎖DNAに対する抗体の異常高値
ｂ．抗Sm抗体の存在
ｃ．抗リン脂質抗体：抗カルジオリピン抗体陽性、ループスアンチコアグラント陽性、梅毒血清反応偽陽性
- 抗核抗体の検出
観察期間中、経時的あるいは同時に11項目中4項目以上存在すればSLEと分類する。
表2 SLICCによる分類基準
臨床的基準
- 急性皮膚型ループス
- 慢性皮膚型ループス
- 口腔潰瘍
- 非瘢痕性脱毛
- 滑膜炎
- 漿膜炎（胸膜炎、心膜炎のいずれか）
- 腎病変（尿蛋白0.5g/日以上、赤血球円柱のいずれか）
- 神経学的病変（痙攣発作、精神病、多発性単神経炎、脊髄炎、末梢・中枢神経障害，急性錯乱状態）
- 溶血性貧血
- 白血球減少（＜4,000/mm3、もしくはリンパ球減少（＜4,000/mm3）
- 血小板減少（＜10万/mm3）
免疫学的基準
- 抗核抗体陽性
- 抗dsDNA抗体陽性（ELISA法では基準値の２倍を超える）
- 抗Sm抗体陽性
- 抗リン脂質抗体陽性
- 低補体（C3、C4、CH50）
- 直接クームス試験陽性（溶血性貧血なし）
上記のうち免疫学的基準１項目以上を含む４項目以上を満たすか，抗核抗体もしくは抗dsDNA抗体が陽性で、生検で証明されたループス腎炎が存在する場合にSLEと分類
表3 SLEの臨床所見の出現頻度（％）