皮膚筋炎・多発性筋炎

疾患概念・病態

多発性筋炎(polymyositis: PM)および皮膚筋炎(dermatomyositis: DM)は、主に大腿や上腕などの四肢近位筋、体幹や頚部を中心とした横紋筋に持続的な炎症を引き起こし、同部位の筋肉痛や筋力低下などを来たす炎症性筋疾患である。PMおよびDMの病態形成には免疫機能の異常が大きく関与し、患者血清からは抗Jo-1抗体を代表とする抗アミノアシルtRNA合成酵素(aminoacyl-tRNA synthetase: ARS)抗体や抗Mi-2抗体、抗transcriptional intermediary factor-1 (TIF1-γ)抗体、抗melanoma differentiation-associated gene 5(MDA5)抗体など、多彩な自己抗体が検出される。特にPMおよびDMに特異性が高い抗体は、筋炎特異的自己抗体(myositis-specific autoantibodies: MSAs)と呼ばれており、その多くは関節症状や筋症状、皮膚症状、肺合併症、悪性腫瘍の併発などと強く相関する。臨床的に筋症状のみ呈する場合をPM、ゴットロン徴候やヘリオトロープ疹、関節伸側の落屑性紅斑など、特徴的な皮膚症状を伴う場合をDMとしているが、DMの一部には皮膚病変が主で筋症状を欠く症例も存在し、これらは筋無症候性皮膚筋炎(clinically amyopathic DM: CADM)と呼ばれている。CADMのなかで抗MDA5抗体陽性例は、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎を高率に併発するため注意を要する。PMやDMの他に自己免疫が関与する炎症性筋疾患として、封入体性筋炎や免疫介在性壊死性ミオパチーなどが知られているが、これらは筋組織の病理所見や検出される自己抗体、臨床的な特徴などにより分類される1)2)3)。なお、PMおよびDMは指定難病医療費助成制度により「指定難病」の一疾患として登録されている。

疫学

PMおよびDMは女性に多く発症し、男女比は概ね1:2-3である。あらゆる年齢層に発症しうるが、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus: SLE)や混合性結合組織病(mixed connective tissue disease: MCTD)が、20-30歳代に好発する一方で、PMおよびDMは40 歳前後に発症のピークが見られる。さらに小児期での発症も見られ、二峰性の分布を呈する。2012年の厚生労働省特定疾患治療研究事業における臨床調査個人票からの推計では、罹患患者数は約19,500名である。

診断・鑑別診断

PMおよびDMの診断は、2015年に厚労省自己免疫疾患調査研究班により改定された診断基準(表1)または1975年に提唱されたBohanおよびPeterの診断基準が使用されることが多い(表2)。PMおよびDMと鑑別すべき疾患として重症筋無力症や筋ジストロフィー、リウマチ性多発筋痛症、周期性四肢麻痺、ギラン・バレー症候群、薬剤性筋炎、ステロイドミオパチー、筋炎を起こしうるウィルス感染症など筋肉痛や筋力低下、筋組織に炎症を来しうる疾患があげられる。しかしこれらからは、原則として前述したMSAsが検出されることはなく、近位筋優位の症状でないことも多い。さらに神経原性の疾患では筋力低下を示すものの、筋肉痛などの自覚に乏しく、血液検査においても血清クレアチンキナーゼ(creatine kinase: CK)やアルドラーゼ(aldolase: ALD)などの筋原性酵素の上昇も稀であり、多くはPMおよびDMとの鑑別が可能である4)5)。

臨床症状

PMおよびDMは横紋筋 の慢性炎症を主とする疾患であるが、関節や皮膚、肺や心臓などにも病変がおよぶことがある。筋病変の好発部位は主に、上下肢の近位筋、咽頭・喉頭筋群であり、同部位の筋肉痛および筋力低下、両手の挙上困難やしゃがみ立ちの困難などを訴えることが多い。病変が頚部の筋肉におよぶと、嚥下障害や構音障害を来すことがある。まれに呼吸筋や心筋の障害による呼吸不全の出現や、心筋炎の併発から心筋伝道障害や不整脈を併発することもある。
DMの皮膚症状としては、手指関節部の背側に出現するGottron徴候として知られる角化性紅斑や、両眼瞼部の浮腫を伴う赤紫色のヘリオトロープ疹、肘や膝関節伸側にみられる落屑を伴う紅斑などが特徴的である。この他、両手第1、2指にみられる機械工の手(mechanic's hand)と呼ばれる角化性皮疹や、頚部から前胸部にV状にみられる落屑を伴う紅斑(V sign)、両肩から肩甲骨上部に出現するshawl signなども典型的である。関節炎は発症早期にみられることが多いが、関節リウマチのような滑膜炎ではなく、骨破壊や特徴的な変形を来たすことは稀である。レイノー現象は本疾患に特徴的ではないが、比較的多くの症例に見られる。IPは患者の生命予後を左右しうる重篤な合併症で、PMおよびDMの初発症状となることもある。病理組織像では、非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia： NSIP)が高頻度であるが、びまん性肺胞傷害(diffuse alveolar damage: DAD)の所見を呈して急速に進行し、短期間に呼吸不全に至る症例も見られるため注意が必要である。また悪性腫瘍の合併が高率で、なかでもDMにおいて皮疹が難治性であったり、掻痒感が強度である症例ではより注意を要する。悪性腫瘍の部位としては、胃癌、肺癌、乳癌、悪性リンパ腫などであり特徴的な分布は示さない。なお後述する抗TIF1-γ抗体は、成人において悪性腫瘍と関連する自己抗体として認識されている3)5)。

検査所見

1.血液検査

i) 一般検査
筋組織の炎症を反映し、血液検査では筋逸脱酵素であるCKやクレアチン、ミオグロビン、ALDなどが上昇する。なお、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase: AST)やアラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase: ALT)は肝逸脱酵素である一方で、筋原酵素であるためCKなどと共にこれらが同時に高値を示した場合は、肝障害の他に筋疾患に関しても精査することが重要である。なお、筋肉からの逸脱により、血清および尿中のクレアチニンは上昇し、尿クレアチン係数は高値となる。また、発熱と共に軽度のCRP上昇や血沈の亢進を示すことが多い。
 
ii) 自己抗体
PMおよびDM患者からは高率に自己抗体が検出される。最も古くから知られている代表的なMSAsは抗Jo-1抗体であるが、本抗体の対応抗原は細胞質に局在するARSの一つであるヒスチジルtRNA合成酵素でることが明らかとなった。現在、ARSに対する自己抗体は対応するアミノ酸の違いにより、抗Jo-1抗体を含め少なくとも8つ存在することが知られている。これらの抗体が陽性である群では陰性群に比して関節炎やIPの合併率、皮膚病変などに特徴を示すことが多いことから、抗ARS抗体症候群とも呼ばれる。抗ARS抗体の他には、IPの頻度が低率であるが、筋症状とshawl sign を始めとしたDMに特徴的な皮疹と関連する抗Mi-2抗体、CADMにおける急速進行性間質性肺炎と関連する抗MDA5抗体、成人においては悪性腫瘍との関連が強く見られる抗TIF1-γ抗体、免疫介在性壊死性ミオパチーと相関する抗SRP抗体や抗HMGCR抗体、強皮症とのオーバラップで検出される抗PM-Scl抗体や抗Ku抗体など多数の自己抗体が同定さている。ただし、これらの一部は保険収載されていないことに留意する必要がある3)6)7)。
 
iii)生理学的検査、画像検査
PMおよびDMの診断において筋電図は筋生検とともに重要な検査となる。筋原性の変化を示唆する所見として安静時の線維性攣縮、positive sawtoothed potentialがあげられ、随意収縮では、complex polyphasic short durationを認める。さらに機械的な刺激を加えるとpseudomyotonic potentialsなど筋原性変化を主とした所見が得られる。 　磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging: MRI)も有用な検査法であり、選択的脂肪抑制法であるshort TI inversion recovery(STIR)法では筋肉の炎症部位に一致して高信号を示す。これらの検査は診断のみならず、治療効果の判定においても有用である。筋生検はやや侵襲性の高い検査となるが、PMおよびDMの診断において最も重要となる。臨床的にPMとDMは皮膚症状の有無により区別されるが、筋生検を行うとPMでは炎症部位の筋線維の壊死所見とCD8陽性T細胞の浸潤がみられる。一方でDMでは 筋束周囲の壊死像と血管周囲へのCD4陽性T細胞を呈することが多いとされる。しかし組織所見のみでPMとDMを区別することは不可能であり、実際の臨床症や状他の検査所見を考慮して診断することが必要である5)。

治療

PMおよびDMは免疫機能の異常を根本とする疾患であり、多くの膠原病と同様にステロイドが治療の中心となる。筋症状や肺病変の程度によりプレドニゾロン換算で体重当たり0.5mgから1.0mgのステロイドを用いる。反応に乏しい場合や、IPを始めとした肺病変が難治性で進行が急速である場合はステロイドパルス療法のほか、シクロスポリンやタクロリムス、シクロホスファミドなどの免疫抑制薬も併用される。一部の症例には大量γ-グロブリン療法も行われている。また、抗MDA5抗体陽性例に多く見られる難治性の急速進行性間質性肺炎に対しては、ステロイド大量療法と同時に複数の免疫抑制薬の併用に加え、早期の血漿交換療法の有用性が示唆されている。治療により、ステロイドや免疫抑制薬から離脱可能な例も存在するが、再燃および寛解を繰り返す例も見られるため、個々の状況に合わせ、適切な治療を継続することが重要となる。なお、炎症が鎮静化しても筋力低下などの症状が残存する場合は、日常生活動作の改善を目標にした理学療法なども積極的に考慮すべきである。

予後

肺病変や悪性腫瘍などの合併の有無により予後は大きく左右される。悪性腫瘍を有する場合は、その治療が最も優先されるべきである。筋症状の多くはステロイドが有効で良好な経過をたどるが、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎を併発した例は予後不良である。

参考文献

1. Nishikai M et al. Heterogeneity of precipitating antibodies in polymyositis and dermatomyositis. Characterization of the Jo-1 antibody system. Arthritis Rheum. 1980 Aug;23 (8):881-8.
2. Michael B et al. Bernstein Myositis autoantibody inhibits histidyl-tRNA synthetase: a model for autoimmunity. Nature. 1983 Jul 14-20;304(5922):177-9.
3. Z Betteridge et al. Myositis-specific Autoantibodies: An Important Tool to Support Diagnosis of Myositis. J Intern Med. 2016 Jul;280(1):8-23.
4. Bohan A et al. Polymyositis and dermatomyositis. N Engl J Med. 1975 Feb 13;292(7):344-7.
5. Lundberg IE et al. 2017 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for adult and juvenile idiopathic inflammatory myopathies and their major subgroups. Ann Rheum Dis. 2017 Dec;76(12):1955-1964.
6. Watanabe Y et al. Clinical Features and Prognosis in anti-SRP and anti-HMGCR Necrotising Myopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Oct;87(10):1038-44.
7. 山田祐介　他. 抗アミノアシルtRNA合成酵素抗体と関連病態. リウマチ科. 2011;45(2):133-138

表1　厚生労働省難治性疾患克服研究事業自己免疫疾患に関する調査研究班による診断基準（2015年）（改変）

①皮膚症状 ②上肢または下肢の近位筋の筋力低
③筋肉の自発痛または把握痛
④血清中の筋原性酵素の上昇
⑤筋電図における筋原性変化
⑥骨破壊を伴わない関節炎または関節痛
⑦全身性炎症所見（発熱やCRPの上昇または赤沈亢進）
⑧抗Jo-1 抗体などの抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体陽性
⑨筋生検で筋線維の変性および細胞浸潤

①の(a)～(c)の1 項目以上を満たし、経過中に②～⑨の項目中4項目以上を満たすものを「皮膚筋炎」とし②～⑨の項目中4項目以上を満たすものを「多発性筋炎」とする。

表2　Bohan & Peterの診断基準（改変）

①四肢近位筋、頚部屈筋の対称性筋力低下
②筋原性酵素の上昇
③筋電図で筋原性の変化
④筋生検で筋線維の壊死や変性、萎縮所見、炎症細胞の浸潤
⑤ヘリオトロープ疹やゴットロン徴候、関節伸側の落屑性紅斑など