研究・分野紹介 病態解析制御学

基礎研究と臨床応用を架橋する薬物治療研究

分野概要

宮崎 哲朗教授

脂質・糖質・脂肪酸およびその代謝産物また低栄養・フレイルがどのように病気の発症進展に関わっているかについて、基礎から臨床にわたって幅広く研究しています。基礎研究としては様々な疾患の発症に関わるマクロファージを中心に、コレステロールや脂肪酸、またそれらを制御する薬物が、どのように細胞の働きに影響しているかを検討、病態（病気発生のメカニズム）の解明を目指しています。また臨床研究として動脈硬化症、脂質異常症、糖尿病、心不全等に罹患した実際の患者さんから得られた臨床データを用いて、様々な治療がどのように病気の発症進展を制御しているのかについて解析を行い、未知の薬理作用の解明や新たな創薬に取り組んでいます。 

田部 陽子教授／里 史明准教授

私たちは、患者検査データや基礎研究から得られた解析結果・発見をさまざまな疾患の治療法や治療評価へとつなげるトランスレーショナルリサーチを推進しています。

その中で、診断・治療に有用なマーカーの発見、薬物治療の効果や副作用の解明など、臨床課題の解決に直結する成果を創出し、基礎研究と臨床応用を架橋する薬物治療研究者の育成を目指しています。

学生・研究者が教員と密接に連携し、臨床医学と薬学の橋渡しとなる研究に主体的に取り組む場を提供します。

教員紹介

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宮崎 哲朗教授
研究テーマ：

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田部 陽子教授
研究テーマ：

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里 史明准教授
研究テーマ：

研究概要

宮崎 哲朗教授

私たちの研究室では、実際の患者さんの臨床データを用いて疾患発症進展のメカニズムを研究しています。主に脂質・糖質・脂肪酸や脂肪酸代謝に関わる物質や新規のバイオマーカーの血中濃度を測定し、疾患発症の予測因子になるのか、薬剤によってどのような変化が起こるのか、またその変化により疾患を予防治療することが可能なのかを医療統計学の手法を用いて解析しています。また近年、高齢者におけるフレイル（身体的・精神的・社会的活動の低下）やサルコペニア（筋肉量・筋力の低下）と様々な疾患との関連が報告されており、高齢者の低栄養や運動不足の問題が注目されています。本研究室では高齢者における栄養状態・運動能力の改善が疾患に与える影響や、それをサポートする医薬品の開発も研究の対象としています。また、このような臨床研究で得られた観察結果を裏付けるメカニズムを基礎研究で検証することも行なっています。

研究テーマ
1. 脂質糖質代謝と生活習慣病・循環器疾患との関連
2. 脂肪酸代謝と循環器疾患との関連
3. 高齢・低栄養患者と循環器疾患の関連
田部 陽子教授／里 史明准教授

当研究室では、腫瘍性疾患を中心に、多様な病気の診断・治療に役立つマーカーの発見や、薬物治療の効果・副作用を示す臨床検査値の活用を目指しています。患者検査データや基礎研究で得られた知見を、新たな治療法や治療評価へと結びつける「トランスレーショナルリサーチ」を実践し、その成果を医療現場に還元します。研究活動は、科学的根拠に基づく計画立案から、実験・解析の遂行、結果の的確な考察までを一貫して行います。これにより、臨床課題の解決に直結する実践力を養い、基礎研究と臨床応用をつなぐ架け橋として、薬物治療の新たな可能性を切り拓く研究者を育成します。

研究テーマ
4. 重症度・予後予測機械学習AIモデルの構築
5. 新規検査項目の臨床的意義の評価
6. 白血病細胞のミトコンドリア代謝
7. 乳がん細胞とがん微小環境
8. シングルセル解析による白血病治療耐性マーカー探索
1. 脂質糖質代謝と生活習慣病・循環器疾患との関連

動脈硬化症は、血管内皮下で炎症細胞であるマクロファージが脂質、主にlow-density lipoprotein（LDL）粒子を貪食することによって起こる炎症性疾患です。マクロファージは異物を貪食することが仕事なので、正常なLDL粒子ではなく酸化LDL、糖化LDL、小粒子LDLといった変性LDLを貪食します（下図）。私たちは肥満、特に内臓肥満を持つメタボリックシンドロームや糖尿病、インスリン抵抗性、食後高血糖を持つ患者ではでは血中酸化LDL粒子や小粒子LDLが多く、動脈硬化症になりやすいことを報告しています[1-3]。

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同時にLDLコレステロール低下薬であるスタチン治療によって小粒子LDLが減少することや[4]、高中性脂肪治療薬であるフェノフィブラート投与がcholesterol ester transfer protein（CETP）活性を低下させ小粒子LDLを減少させること[5]、また糖尿病治療薬であり食後血糖改善薬であるアルファグルコシダーゼ阻害薬の単回投与により食後血糖値の上昇を抑制、インクレチンであるGLP-1を上昇させ、血管内皮機能低下を抑制すること[6]など、既存の薬剤の動脈硬化抑制メカニズムの解明も行っています。さらに細胞・動物実験では炎症細胞と動脈硬化発症のメカニズムの解明を行なっています。通常コレステロール食を付加するとマウスの血管内皮機能は低下します。ところが免疫に関わるFc受容体のγ鎖の欠損マウスでは、高コレステロール食による血管内皮機能低下が抑制されることを証明しています[7]。またマクロファージにおいて細胞膜上の脂質ラフトが、CD204を介した酸化LDL粒子の取り込みに関与することや[8]、リゾホスファチジルグリコシド刺激はGPR55と呼ばれる受容体を介してM2マクロファージのコレステロール排出を抑制することなど [9]、マクロファージの動脈硬化症発症での詳細な役割についても研究を行なっています。

2. 脂肪酸代謝と循環器疾患との関連

実は脂肪酸と様々な疾患との関連は、ほとんど明らかになっていません。魚から摂取できるオメガ３系脂肪酸が動脈硬化疾患抑制に働くことは知られていますが、実際にオメガ３脂肪酸を投与した大規模臨床試験の結果は一定してはいません。私たちは様々な脂肪酸や脂肪酸代謝産物の血中濃度と疾患の関連を調査報告しています。都心に住む健常者において、若年者でオメガ３系脂肪酸濃度の低下が認められること[10]から、食生活の変化が今後の疾患リスクになる可能性を報告しています。オメガ３系脂肪酸に関しては、オメガ３脂肪酸低下により腹部大動脈瘤の発症進展が加速すること[11]、静脈血栓症の発症と関連すること[12]、脳梗塞の発症とも関連すること [13]を報告しています。さらに腹部大動脈瘤マウスモデルにおいて、オメガ３系脂肪酸欠如が腹部大動脈瘤発症進展に関連することも報告しています[14]。一方、主に肉類から摂取されるオメガ６系脂肪酸においても面白い発見をしています。一般的にオメガ６系脂肪酸は悪者にされがちなのですが、下図に示すようにオメガ６系脂肪酸の低下が心不全患者の予後不良と関連すること[15]や、入院時の脳機能の低下を象徴するせん妄(入院時に発症する幻覚や妄想を伴う認知機能低下)といった病態の発症と関わることを報告しています[16]。

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またこれまでに循環器疾患と関わりが少ないと思われていた長鎖飽和脂肪酸と生活習慣病、循環器疾患との関連も報告しています。細胞内小器官であるペルオキシゾームの低下により体内に長鎖飽和脂肪酸が増えることが知られています。私たちはメタボリックシンドロームで血中極長鎖飽和脂肪酸濃度が増加すること[17]、極長鎖飽和脂肪酸蓄積と動脈硬化症の原因となる小粒子LDLの増加が関連していること [18]、実際に動脈硬化患者で極長鎖飽和脂肪酸蓄積が認められること[19]を報告しています。また動物実験において、極長鎖飽和脂肪酸が蓄積するペルオキシダーゼ機能不全マウスのマクロファージでは酸化ストレス応答が増大することを報告しており[20]、これらはペルオキシダーゼの機能障害が疾患発症につながる可能性を示唆する結果であると考えています。

また脂肪酸に関しては、ミトコンドリアにおける脂肪酸代謝の補酵素であるコエンザイムQ10低下が、心血管疾患の短期・長期予後不良と関連すること[21, 22]を報告しており、脂肪酸そのものだけではなく代謝異常について解明する必要があると考えています。

3. 高齢・低栄養患者と循環器疾患の関連

現在日本では急速に高齢化が進んでおり、心不全患者も増大傾向にあります。このような高齢者は筋力低下を含む身体能力低下、認知機能低下、社会的孤立を包含する概念であるフレイルと呼ばれる状態になっています。私たちの研究室では、日本人心不全患者において低栄養が予後不良因子であることを報告しています[23]。また低栄養患者では、脳機能低下を示唆する、入院時せん妄が増えることも報告しています[24]。これは若年、壮年者が過栄養によって循環器疾患を引き起こすこととは対照的であり、高齢者にとっては十分な栄養摂取がフレイルを予防し予後改善につながることを示唆しています。ではどのような栄養管理が疾患の予防につながるのでしょうか。現在私たちは、下図に示すように急性心筋梗塞患者に入院初期から積極的な栄養指導を行うことが栄養改善、さらには予後改善につながる可能性を報告しています[25]。今後、どのような栄養素をそれぐらい接種すべきかについて検証する予定になっています。

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また運動が疾患予防に効果的であることはよく知られています。リウマチ患者では運動機能の低下が将来の心血管疾患発症につながることがわかっています[26]。私たちは動物実験を通じて、自発的な運動習慣が動脈硬化モデルマウスにおける動脈硬化症の発症を抑制すること[27]、自発的運動は心筋梗塞マウスモデルにおける心筋リモデリングを抑制すること[28]を報告しており、人間でも心筋梗塞後の運動が予後改善につながるかを検討しています。またNADPH oxidase 4阻害によりアンギオテンシンIIによる筋肉量減少が抑制されること[29]、高齢マウスにおいて酸化ストレスがミトコンドリア機能低下を開始筋肉量減少を引き起こす[30]など、疾患によって引きおこされる酸化ストレスそのものが筋肉量低下につながっている可能性を報告しています。これは疾患自体が筋力低下を引き起こし、その筋力低下からの運動機能低下がさらに疾患を悪化せるといった、いわゆる悪循環があることを意味しています。私たちはこの身体機能低下の悪循環を断ち切るアプローチに関しても取り組んでいます。

＜文献リスト＞
  1. Shimada, K., et al., Circulating oxidized low-density lipoprotein is an independent predictor for cardiac event in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis, 2004. 174(2): p. 343–7.
  2. Miyazaki, T., et al., Circulating malondialdehyde-modified LDL and atherogenic lipoprotein profiles measured by nuclear magnetic resonance spectroscopy in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis, 2005. 179(1): p. 139–45.
  3. Miyazaki, T., et al., Insulin response to oral glucose load is associated with coronary artery disease in subjects with normal glucose tolerance. J Atheroscler Thromb, 2008. 15(1): p. 6–12.
  4. Fukushima, Y., et al., Small dense LDL cholesterol is a robust therapeutic marker of statin treatment in patients with acute coronary syndrome and metabolic syndrome. Clin Chim Acta, 2011. 412(15-16): p. 1423–7.
  5. Miyazaki, T., et al., Effects of fenofibrate on lipid profiles, cholesterol ester transfer activity, and in-stent intimal hyperplasia in patients after elective coronary stenting. Lipids Health Dis, 2010. 9: p. 122.
  6. Hiki, M., et al., Single administration of alpha-glucosidase inhibitors on endothelial function and incretin secretion in diabetic patients with coronary artery disease - Juntendo University trial: effects of miglitol on endothelial vascular reactivity in type 2 diabetic patients with coronary heart disease (J-MACH). Circ J, 2010. 74(7): p. 1471–8.
  7. Sumiyoshi, K., et al., Deletion of the Fc receptors gamma chain preserves endothelial function affected by hypercholesterolaemia in mice fed on a high-fat diet. Cardiovasc Res, 2008. 80(3): p. 463–70.
  8. Kiyanagi, T., et al., Involvement of cholesterol-enriched microdomains in class A scavenger receptor-mediated responses in human macrophages. Atherosclerosis, 2011. 215(1): p. 60–9.
  9. Shimai, R., et al., Lysophosphatidylglucoside/GPR55 signaling promotes foam cell formation in human M2c macrophages. Sci Rep, 2023. 13(1): p. 12740.
  10. Yanagisawa, N., et al., Polyunsaturated fatty acid levels of serum and red blood cells in apparently healthy Japanese subjects living in an urban area. J Atheroscler Thromb, 2010. 17(3): p. 285–94.
  11. Aikawa, T., et al., Low Serum Levels of EPA are Associated with the Size and Growth Rate of Abdominal Aortic Aneurysm. J Atheroscler Thromb, 2017. 24(9): p. 912–920.
  12. Hiki, M., et al., Significance of Serum Polyunsaturated Fatty Acid Level Imbalance in Patients with Acute Venous Thromboembolism. J Atheroscler Thromb, 2017. 24(10): p. 1016–1022.
  13. Ueno, Y., et al., Age Stratification and Impact of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid to Arachidonic Acid Ratios in Ischemic Stroke Patients. J Atheroscler Thromb, 2018. 25(7): p. 593–605.
  14. Yoshihara, T., et al., Omega 3 Polyunsaturated Fatty Acids Suppress the Development of Aortic Aneurysms Through the Inhibition of Macrophage-Mediated Inflammation. Circ J, 2015. 79(7): p. 1470–8.
  15. Ouchi, S., et al., Decreased circulating dihomo-gamma-linolenic acid levels are associated with total mortality in patients with acute cardiovascular disease and acute decompensated heart failure. Lipids Health Dis, 2017. 16(1): p. 150.
  16. Sugita-Yamaguchi, Y., et al., Association Between Low Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and the Development of Delirium in the Coronary Intensive Care Unit. Nutrients, 2025. 17(12).
  17. Kume, A., et al., High levels of saturated very long-chain fatty acid (hexacosanoic acid; C26:0) in whole blood are associated with metabolic syndrome in Japanese men. Diabetes Res Clin Pract, 2008. 80(2): p. 259–64.
  18. Matsumori, R., et al., High levels of very long-chain saturated fatty acid in erythrocytes correlates with atherogenic lipoprotein profiles in subjects with metabolic syndrome. Diabetes Res Clin Pract, 2013. 99(1): p. 12–8.
  19. Miyazaki, T., et al., High hexacosanoic acid levels are associated with coronary artery disease. Atherosclerosis, 2014. 233(2): p. 429–433.
  20. Yanagisawa, N., et al., Enhanced production of nitric oxide, reactive oxygen species, and pro-inflammatory cytokines in very long chain saturated fatty acid-accumulated macrophages. Lipids Health Dis, 2008. 7: p. 48.
  21. Shimizu, M., et al., Low circulating coenzyme Q10 during acute phase is associated with inflammation, malnutrition, and in-hospital mortality in patients admitted to the coronary care unit. Heart Vessels, 2017. 32(6): p. 668–673.
  22. Shimizu, M., et al., Low coenzyme Q10 levels in patients with acute cardiovascular disease are associated with long-term mortality. Heart Vessels, 2021. 36(3): p. 401–407.
  23. Ouchi, S., et al., Low Docosahexaenoic Acid, Dihomo-Gamma-Linolenic Acid, and Arachidonic Acid Levels Associated with Long-Term Mortality in Patients with Acute Decompensated Heart Failure in Different Nutritional Statuses. Nutrients, 2017. 9(9).
  24. Sugita, Y., et al., Correlation of Nutritional Indices on Admission to the Coronary Intensive Care Unit with the Development of Delirium. Nutrients, 2018. 10(11).
  25. Abe, H., et al., Poor Nutritional Status during Recovery from Acute Myocardial Infarction in Patients without an Early Nutritional Intervention Predicts a Poor Prognosis: A Single-Center Retrospective Study. Nutrients, 2023. 15(22).
  26. Masuda, H., et al., Disease duration and severity impacts on long-term cardiovascular events in Japanese patients with rheumatoid arthritis. J Cardiol, 2014. 64(5): p. 366–70.
  27. Fukao, K., et al., Voluntary exercise ameliorates the progression of atherosclerotic lesion formation via anti-inflammatory effects in apolipoprotein E-deficient mice. J Atheroscler Thromb, 2010. 17(12): p. 1226–36.
  28. Shahi, H.A., et al., Voluntary exercise and cardiac remodeling in a myocardial infarction model. Open Med (Wars), 2020. 15(1): p. 545–555.
  29. Kadoguchi, T., et al., Possible Role of NADPH Oxidase 4 in Angiotensin II-Induced Muscle Wasting in Mice. Front Physiol, 2018. 9: p. 340.
  30. Kadoguchi, T., et al., Promotion of oxidative stress is associated with mitochondrial dysfunction and muscle atrophy in aging mice. Geriatr Gerontol Int, 2020. 20(1): p. 78–84.
4. 重症度・予後予測機械学習AIモデルの構築

患者さんの血液検査データや臨床情報をもとに、機械学習やAI技術を用いて疾患の重症度や予後を予測するモデルの開発に取り組んでいます。従来は医師の経験に依存していた診断やリスク評価を、客観的かつ再現性の高い手法で支援することを目指し、早期診断や最適な治療選択につながる新しい医療支援技術の創出を進めています。

5. 新規検査項目の臨床的意義の評価

日常診療で得られる臨床検査データを基盤に、既存の検査項目の組み合わせや多変量解析により、疾患の診断・重症度評価・治療効果判定に有用な新しい指標や診断基準の構築を目指しています。併せて、新たに測定可能となった検査項目やバイオマーカーについても、臨床的意義（病態との関連、予後予測、治療反応性、副作用評価への有用性）を検証し、臨床現場で実装可能な評価法として確立することを目標としています。

6. 白血病細胞のミトコンドリア代謝

白血病細胞が生存や治療抵抗性を獲得する過程で、エネルギー産生を担うミトコンドリア代謝がどのような役割を果たしているのかを解析しています。がん細胞特有の代謝の特徴を明らかにし、分子標的治療薬の効果を高める新たな治療戦略の構築を目指しています。

7. 乳がん細胞とがん微小環境

乳がん細胞は、周囲の線維芽細胞や免疫細胞などからなる「がん微小環境」と相互作用しながら増殖・進展します。本研究では、がん細胞と周囲環境との関係を分子レベルで解析し、治療抵抗性や転移に関与する仕組みの解明を通じて、新しい治療標的の探索を行っています。

8. シングルセル解析による白血病治療耐性マーカー探索

1細胞レベルで遺伝子発現や細胞状態を解析できるシングルセル解析技術を用いて、白血病細胞の多様性に着目した研究を進めています。治療に抵抗性を示す細胞集団を特定し、その特徴となるマーカーを見いだすことで、再発予測や個別化治療につながる新しい診断・治療法の開発を目指しています。

＜文献リスト＞
  1. Molina JR, Tabe Y, et al. An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability. Nat Med. 24:1036-46.2018
  2. Kimura K, Tabe Y, et al. A novel automated image analysis system using deep convolutional neural networks can assist to differentiate MDS and AA. Sci Rep. 9:13385.2019.
  3. Tabe Y, et al. Fatty Acid Metabolism, Bone Marrow Adipocytes, and AML. Front Oncol. 10:155.  2020.
  4. Saito K, Tabe Y, et al. Exogenous mitochondrial transfer and endogenous mitochondrial fission facilitate AML resistance to OxPhos inhibition.Blood Adv. 5:4233-4255. 2021.
  5. Tabe Y, et al. Break the lifeline of AML cells. Blood. 137:3465-3467. 2021.
  6. Kimura K, Tabe Y, et al. Automated diagnostic support system with deep learning algorithms for distinction of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms using peripheral blood specimen. .Sci Rep.11:3367 2021.
  7. Yamatani K, Tabe Y, et al.Inhibition of BCL2A1 by STAT5 inactivation overcomes resistance to targeted therapies of FLT3-ITD/D835 mutant AML. Transl Oncol. 18:101354. 2022.
  8. Tabe Y, et al. Resistance to energy metabolism - targeted therapy of AML cells residual in the bone marrow microenvironment. Cancer Drug Resist. 6:138-150.2023.
  9. Ravzanaadii M, Tabe Y, et al. Robustness assessment of an automated AI-based white blood cell morphometric analysis system using different smear preparation methods. Int J Lab Hematol. 46:1021-1028. 2024.
  10. Paran FJ, Tabe Y, et al. BCR, not TCR, repertoire diversity is associated with favorable COVID-19 prognosis. Front Immunol. 15:1405013. 2024
  11. Yamatani K, Tabe Y, et al. PPARγ-induced upregulation of fatty acid metabolism confers resistance to venetoclax and decitabine therapy in AML. Blood Neoplasia.2:100121. 2025. 
  12. Sato F, et al. Microfibril-Associated Protein 5 Contributes to the Elastic Fiber Abnormalities in Aged Skin. Biol Pharm Bull. 48:450-456. 2025.
  13. Horiuchi Y, Tabe Y et al. Application of Convolutional Neural Network Image Analysis and Machine Learning to Basic Blood Tests for Intelligent Diagnostic Assistance. Int J Lab Hematol. 2026. in press
  14. Chakraborty S, Tabe Y, et al.A STAT3 Degrader Demonstrates Pre-clinical Efficacy in Venetoclax resistant Acute Myeloid Leukemia. Leukemia 2026. in press.