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研究紹介 教授 関川 巌

  関川グループ
   
  @はじめに
 私たちの研究グループでは、関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis: RA)や全身性エリテマトーデス(Systemic Lupus Erythematosus; SLE)などの膠原病・自己免疫疾患について基礎医学と臨床医学の両方に軸足を置いた研究を行っています。また文部科学省の戦略的研究基盤形成事業の当研究所での研究テーマである“難治性かゆみ”に関連して、アトピー性皮膚炎(Atopic Dermatitis)や乾癬(Psoriasis)などについての研究も行ってきました。研究を行っていく中で、こうした疾患(RAと乾癬、SLEとアトピー性皮膚炎など)の間には 病因的な類似性のあることも分かってきました。 当研究所の設立時からの研究テーマの中心には、疾病発症の@性差とA環境要因があります。前者についてはSLEなど膠原病の発症性差について、また後者については脂質などの栄養と疾患発症の関連性についての研究を行っているほか、遺伝子以外の疾患発症統御系(マイクロRNAなどのEpigenetics)の関与について検討しています。
 私たちは、実際に起きている臨床現場での様々な事象から得られる情報と、基礎医学研究で得られる知見から、こうした膠原病や皮膚疾患など慢性炎症性疾患の原因追究や、活動性の指標となる有用なバイオマーカーや新たな治療法の開発などについての研究に力を注いでいます。これらの疾患の病因や病態はきわめて複雑で未だ不明な点も多いために、研究には遺伝子やタンパク質の網羅的な解析方法(Omics解析)など最新の生物情報科学的(Bioinformatics)な方法を積極的に取り入れています。具体的な研究テーマは以下に記載しています。
  A研究スタッフ
関川 巖 (せきがわ いわお)膠原病リウマチ内科学・名誉教授
森本 真司 (もりもと しんじ)膠原病リウマチ内科学・先任准教授
池田 圭吾 (いけだ けいご)膠原病リウマチ内科学・准教授・環境医学研究所運営委員
鈴木 智 (すずき さとし)        膠原病リウマチ内科学・助教
早川 国宏 (はやかわ くにひろ)環境医学研究所・特任助教・環境医学研究所運営委員
藤城 真樹 (ふじしろ まき) 環境医学研究所・技術補助員
松岡 遊貴(まつおか ゆうき) 環境医学研究所・大学院生
片岡 裕子(かたおか ゆうこ) 環境医学研究所・大学院生
西 卓也(にし たくや) 環境医学研究所・大学院生
作間 渉太(さくま しょうた) 環境医学研究所・大学院生
芳田 祐子 (よしだ ゆうこ) 環境医学研究所・協力研究員(武蔵野大学免疫生化学研究室・助教)
川崎 美紀子(かわさき みきこ) 環境医学研究所・研究協力者
平井 琢也 (ひらい たくや)膠原病リウマチ内科学・研究協力者(東京大学医学研究科公共健康医学専攻生物統計学分野・大学院生)
津島 浩 (つしま ひろし)膠原病リウマチ内科学・研究協力者(順天堂大学医学部附属静岡病院・膠原病リウマチ内科・助教)
 
  B現在進行中の研究テーマ
  1. 1.全身性エリテマトーデス(SLE)患者の末梢血リンパ球などを用いた、DNAマイクロアレイ法による、疾患活動性を規定している遺伝子の探索、治療による末梢血免疫担当細胞の変動解析
  2. 2.SLEモデルマウス(NZB/WF1やMRL/lprなど)を用いた新規治療薬の有用性の検討、新規治療法の探索、新規モデルマウス開発の検討
  3. 3.TNF-αやIL-6などを標的とした生物学的製剤による治療を受けている関節リウマチ(RA)患者や筋炎、リウマチ性多発筋痛症の末梢血を用いた、マススペクトロメトリー法やマイクロRNAアレイ、DNAマイクロアレイによる、疾患活動性や病因を規定しているタンパク質やマイクロRNA、遺伝子の網羅的探索
  4. 4.RAモデルマウス(CIAなど)や乾癬モデルマウスを用いた新規治療法の検討
  5. 5.SLEやRAなど各種膠原病に対する新規治療療法の基礎的臨床的有効性の検討
 
  Cこれまでの研究の流れと今後の計画
1. 全身性エリテマトーデス(SLE)に関連した研究

SLEやRA、シェーグレン症候群等の膠原病は女性に圧倒的に多く発症することがわかっていますが、この発症性差について、エストロゲンなど性ホルモンの影響に着目し、女性の性周期や疾患の活動期・非活動期の患者末梢血リンパ球を用いた、遺伝子発現の変動をDNAマイクロアレイ法で解析を始めました。この研究によって、SLEでは従来から疾患活動性と関連があることが知られていたインターフェロンの関連遺伝子群に加え、その細胞内シグナル伝達経路に関連する様々なタンパク質の遺伝子発現の変動が疾患活動性に関与していることが明らかとなりました(Clin Exp Rheumatol 28: 311-317, 2010.)(図1)。SLE患者でのインターフェロンの関連遺伝子群などの制御には、JAK(Janus kinase)およびSTAT(Signal transduction and activator of Transduction)を介したシグナル伝達の異常が関連していることが示されました(Lupus 20: 1231-1239, 2011)。そこでJAK阻害薬によるシグナル伝達制御の有効性について検討し、疾患モデルマウス等を用いた研究で、JAK阻害薬がSLEの新たな治療法になりうることを証明しました(BMC Immunol. 2017 Aug 23;18(1):42.)。現在、これまでに得られた知見を元に疾患モデルマウス等を用い、SLEの発症機序や新たな治療に関する研究を継続しています。
図1 SLEの疾患活動性の変化により変動した遺伝子のパスウェイ解析結果(Lupus 20: 1231-1239, 2011

2. 関節リウマチ(RA)に関連した研究
RAにおけるTNF-αやIL-6、もしくはそれらの受容体などを標的とした生物学的製剤による治療で、比較的短期間にRAの活動性が抑制され、症状が速やかに改善されることに着目し、その経過で変動するタンパク質の網羅的解析を行う目的で、マススペクトロメトリー法による解析を末梢血で実施しました。その結果、我々はConnective tissue growth factor(CTGF)というタンパク質を見出し、CTGFが関節破壊に関連すること、特に軟骨の破壊に関与することがわかりました(Arthritis Res Ther. 2009; 11(6):R74.)(図2)。

図2 破骨細胞による骨吸収はCTGFの添加により促進されるが、CTGFを抑制すると骨吸収も抑制される(Arthritis Res Ther. 2009; 11(6):R74.

次いで疾患モデルマウスや破骨細胞、滑膜細胞を用いたin vitroの実験モデルによる研究で、抗CTGFモノクローナル抗体やIGF1受容体チロシンキナーゼ阻害剤がRAの新たな治療となりうることを示しました(Arthritis Rheum. 2013 Jun;65(6):1477-86. Autoimmunity. 2015 Jun;48(4):251-8. Autoimmunity. 2017 Aug;50(5):329-335.)。

抗CTGFモノクローナル抗体に関しては以下のサイトをご参照下さい。
https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/category/00796.html(富士フイルム和光純薬株式会社)

また、メトトレキサートを中心とした合成抗リウマチ薬(sDMARDs)は費用対効果やこれまでの膨大な臨床経験から、依然RA治療の中心的存在です。我々はこれらsDMARDsの複数を併用した治療が高い有効性を示すことをin vitroの実験モデルや臨床研究で証明しました(Clin Rheumatol. 2017 Jan;36(1):51-58.)(図3)。

図3  合成抗リウマチ薬の併用療法(3剤)により、単剤や2剤併用より強力に破骨細胞の分化誘導が抑制される(Clin Rheumatol. 2017 Jan;36(1):51-58.

3. 筋炎等膠原病に関連した研究
最近様々な癌や高脂血症、ウイルス感染症との相関が明らかとなってきており、一部治療への応用研究がなされているマイクロRNAに注目し、現在疾患に関連したマイクロRNAの探索とバイオマーカーとしての利用可能性に関して研究しています。この研究は独立したものではなく、これまでに得られたRAやSLEの研究結果を応用し、それらの結果に関連するマイクロRNAを中心に解析を進めています(図4)。現在、筋炎に関連したマイクロRNA(Inflamm Regen. 2018;38:1.)やRA患者血液検体を元に機能解析を行い炎症に関連したマイクロRNAを同定しています(Int J Mol Sci. 2019 Feb 14;20(4).)。今後他の膠原病疾患で複数のOmics解析等を駆使した同様の研究を、当研究所柳田光昭准教授と協力し展開していく予定です。

4. 乾癬に関連した研究
難治性かゆみに関連した研究プロジェクトにおいて、我々は乾癬モデルマウスを用いた実験やヒト血清を用いた解析で、乾癬におけるCTGFの関連を明らかにしました(Ann Dermatol. 2018 Feb;30(1):47-53.)。

最後になりましたが、私たちの研究テーマに興味がありましたらご連絡下さい。多くの方々の研究への参加を希望しています。

研究グループの業績に関しては以下のリンクをご参照下さい。
https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k6.html(環境医学研究所・関川巖業績一覧)

図4  研究計画の概要
研究計画
 


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