脊椎関節炎spondyloarthritis, SpA

疾患概念・病態

脊椎関節炎(SpA)はその名の通り、主に脊椎や仙腸関節といった体軸関節や末梢の関節に炎症を来す疾患の一群であるが、それ以外にも特徴的な症状や共通点を有する。
SpAには強直性脊椎炎(ankylosing spondylitis, AS)、乾癬性関節炎(psoriatic arthritis, PsA)、反応性関節炎(reactive arthritis, ReA)、ぶどう膜炎関連関節炎(uveitis associated spondyloarthritis)、炎症性腸疾患関連関節炎(inflammatory bowel disease associated spondyloarthritis)またはそれらのどれにも分類されない分類不能脊椎関節炎(undifferenciated spondyloarthritis, uSpA)などが含まれ、これらはどれもHLA-B27との関連性が示された疾患である。
これらSpAは、HLA-B27の保有率が0.3%と極端に少ない日本ではその有病率も少なく、そのため臨床経験が少ないことから適切に診断、治療されてこなかった歴史があった。さらには誤診により不必要な投薬、手術が行われた患者も存在した。また薬物療法においては、従来は非ステロイド系抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)が主な治療であり治療に難渋することも多かったが、近年になってTNF-α阻害薬(tumor necrosis factor-α inhibitor)やIL-12/IL-23に対する抗体などの生物学的製剤が登場しその有効性が示され、治療の選択肢が増えるとともに治療の目標も変化してきている。その目標を達成するためには、従来にも増してこの疾患に関する十分な知識の習得や適切な診断、治療がリウマチ専門医には求められてきている。

疫学

ASは古くから男性に多い疾患として知られていたが、実際の男女比は3~4:1程度とされる。女性の方が男性よりも初発年齢が遅く、また病状が軽い例が多いため、見逃されてきた可能性がある。好発年齢は関節リウマチと違って40歳以前に発症することが多く45歳以上で発症することは稀である。10代から腰痛、座骨神経痛など非特異的な症状で発症することも少なくない。しかしレントゲンでの脊椎や仙腸関節の変化は初発から数年~10年後に現れることが稀でなく、早期に診断することが困難であり、患者会であるAS友の会のアンケート調査によれば、初発症状から確定診断までの平均期間は9.3年である。
HLA-B27との高い関連性が古くから知られており、その保有率の差から各国での有病率にも差が見られる。HLA-B27の保有率が9%とされるドイツでのAS有病率は0.66%、ノルウェーでの保有率が14%で有病率が1.1~1.4%とされている。HLA-B27の保有率が0.3~0.5%(骨髄バンク調べ)である日本ではASの有病率も低く、1990年代に行われた調査では0.0065%とされている。また、HLA-B27陽性の双生児間の発症一致率は、一卵性双生児では63%、二卵性双生児では23%であり、このことからHLA-B27はASの発症に関し、強い影響因子ではあるが、それ以外の環境因子の関連も指摘されている。
HLA-B27をトランスジェニックしたラットでの研究では、無菌下で飼育された場合には関節炎を発症せず、細菌のいる環境下で飼育したときに関節炎を発症することから、何らかの感染症に伴う免疫反応、特に腸管免疫が関連しているのではとも推察されている。

診断・鑑別診断

SpAには上述した疾患が含まれるが、従来からそれぞれ診断のための基準が存在する疾患もあった。ASでは1964年に作成された改訂New York基準が、PsAでは2006年に発表されたCASPAR(clasificassion criteria for psoriatic arthritis)基準が使われており、またReAでは明確な診断基準はないものの、1981年にアメリカリウマチ学会(American College of Rheumatology, ACR)がガイドラインとして症状からの診断感度、特異度を報告していた。ASで古くから使われている改訂New York基準(図1)では、SpAに特徴的な炎症性背部痛や脊椎の可動域制限、胸郭の拡張制限などの臨床症状・所見が含まれ、さらに仙腸関節のレントゲン所見により診断を確定する。
しかしレントゲンに変化が現れるには10年近くかかるとも言われ、その間は診断が確定せずに疑いの状態が続く。そのため診断が確定しないまま原因不明とされたり、椎間板ヘルニアと誤診され手術を行われたりという不幸な経過をたどる患者も存在していた。またこの基準では臨床症状のみが考慮されており、ぶどう膜炎などの合併症や家族歴、HLA-B27なども含まれていなかった。さらにAS患者が経過中に乾癬や潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎を併発したりすることは日常臨床でよく見られ、これらを個々の疾患として分類するよりもSpAとして分類し早期に治療を行う必要性が論じられてきた。
1990年にはAmor criteriaが作成されたが、これはASに限らず、SpAとして分類したものである。ここではさらに指炎(dactylitis)や付着部炎(enthesitis)などのSpAに共通する症状やReAに関連した腸炎、尿道炎、子宮頸管炎の先行の有無や乾癬、炎症性腸疾患の既往、HLA-B27や家族歴などの特徴が付け加えられている。またNSAIDsの有効性なども加え、それらの有無により点数を加算し診断するものである。つまり項目ごとに診断への重み付けがされている点では優れていたが、その点数の加算という意味では簡便さにかけていたとも言えた。さらに1991年にはEuropean Spondyloarthropathy Study Group(ESSG)が同様にSpAの分類基準を作成した。これは同様の項目を用いているが、この分類基準に当てはめるentry criteriaとして炎症性腰背部痛または非対称性で下肢に起こる滑膜炎を設け、それを満たした上で他のSpAの特徴の有無を確認するものである。その後SpAの画像診断としてMRI(magnetic resonance imaging)が有用であることが広く知られるようになり、それを用いた新たな分類基準作製の動きとなった。
2009年にASAS(Assessment of SpondyloArthritis international Society)により体軸性脊椎関節炎の分類基準が、2011年に末梢性脊椎関節炎の分類基準が作成された(図2)。従来の分類基準の欠点を補いつつ、新たなツールとしてMRI所見を取り入れているのが特徴であるが、新たな分類基準では感度は83%に、そして特異度は84%と上がっている。この分類基準を用いる事で、より早期にSpAと分類し治療介入するというのが本来の目的であった。
しかしこの基準は「分類基準」であり、個々の患者を診断するための「診断基準」ではない。本来分類基準とは、臨床研究または臨床治験などのために用いられる分類の基準であり、これに沿った分類により単一の病態の患者群を収集するものである。またこのような臨床研究、治験では厳密な除外基準や鑑別診断が同時に存在する。しかしこの除外・鑑別診断を行わずに基準に合致したのみで脊椎関節炎と診断することで、実際には他の病態、疾患をも含んでしまうこととなりうるため、基準を満たすかどうかだけでなく、鑑別・除外すべき疾患をしっかりと確認する必要がある。
実際にこのASAS分類基準を用いる上で鑑別すべき疾患として線維筋痛症(fibromyalgia, FM)が挙げられる。FMでは腰背部を含めた広範囲に、そして時に付着部に疼痛が出現する。実際にFMの診断基準として使用されている圧痛点は多くが付着部やそれに隣接した部位でもあり、それらの疼痛がSpAによる疼痛と混同されやすいからであると思われる。レントゲンに変化の見られないSpAとFMとの鑑別診断はどちらも容易ではなく、一度の診察、レントゲン撮影などで確定することが困難な場合もある。発症年齢や症状出現のきっかけ、家族歴、関節外症状などに関する十分な問診とともに、NSAIDsを含めた薬剤への反応性、患者の背景にある精神的な状態などから、時間を掛けて鑑別を行っていく必要がある。

臨床症状

ASをはじめとするSpAに特徴的な臨床像として、1)脊椎・仙腸関節炎による腰背部痛、2)下肢に優位な少関節炎、3)付着部炎が挙げられる。
腰背部痛は図2に示すような炎症性背部痛(inflammatory back pain, IBP)が特徴とされ、ASではほぼ100%の患者で、PsAでは40%~78%の患者でみられる。40歳以下で、運動で軽快し安静や同じ姿勢で悪化する特に明け方に強くなる腰背部痛が特徴である。このようなIBPは全ての腰痛の15%程度にみられると言われ、物理的な原因による腰痛、いわゆるmechanical painに比べてNSAIDsの有効性が高いという特徴も有する。
関節炎は下肢に優位とされ、関節リウマチのような多関節炎ではなく、単関節炎または少関節炎のことが多く、股関節や肩関節など体幹に近い大関節に多いが、手関節や足関節などにも時に見られる。
付着部炎(enthesitis)とは、筋肉が腱、靭帯となり骨に付く部分である付着部に起こる炎症で、本疾患の特徴的症候と言える。アキレス腱や足底腱膜の付着部にしばしば見られる。その他に腸骨稜や坐骨結節、大腿骨大転子などにもみられ、レントゲン上、同部位に骨棘形成像を呈することもある。
上記の他に特徴的な症状として、いわゆる指(趾)炎(dactylitis)がみられることもある。これは、ソーセージ様の手指または足趾の腫脹であり、滑膜炎または腱鞘滑膜炎と区別することは困難とされてきたが、これも付着部炎によるものであることがわかってきた。SpAにおける指炎の感度は18%、特異度は96%とされる。
さらにAS患者では42%で関節外症状、合併症が見られる。そのうちぶどう膜炎は51%に見られ、通常片側性で、時に再発を繰り返す。通常前部に起こるため早期発見・早期治療により予後は良く、失明に至ることは稀である。関節外症状のうち乾癬は20%で、炎症性腸疾患は19%で、これらの複数を認める症例が10%で見られる。

検査所見

画像検査はASの診断に欠かせないものである。通常単純レントゲン撮影が行われ、仙腸関節、脊椎、腱付着部には特徴的な所見が見られる。仙腸関節では、病状の進行度により、びらん、骨硬化、関節裂隙の開大、狭小化、強直などが見られる。改訂ニューヨーク基準では片側2度または両側3度以上を認めたものを所見ありとする。仙腸関節は正面からの撮影のみでは不明瞭なことも多いため斜位(仙腸関節撮影)での撮影も不可欠である。これらのような仙腸関節のレントゲン所見が出現するのは症状出現から5年で35%、10年で60%程度であるため、レントゲン所見がなくとも否定はできない。
脊椎では初期に椎体縁の方形化(squaring)、硬化像(shiny corner)が見られ、最終的には靭帯骨棘(syndesmophyte)から竹様脊椎(bamboo spine)に至る症例もある。仙腸関節だけでなく、脊椎の靱帯骨化の進行は症例ごとにさまざまであり、全ての症例でbamboo spineが見られるわけではなく、従って、画像上で脊椎病変を認めないことでASを否定できるものではない。さらにAS患者でも加齢に伴い変形性脊椎症で見られる椎体縁の骨棘(osteophyte)が生じAS特有の靭帯骨棘と加齢性の骨棘が同時に見られる症例もある。
その他のレントゲン所見として、付着部のflaringがある。アキレス腱や足底腱膜、坐骨結節、腸骨稜などの付着部の炎症を繰り返すことにより骨縁に不規則な骨硬化像や異所性骨化像を来すものである。
レントゲン所見は発症早期からは出現しないことから、早期診断のために近年ではMRIも用いられる。特に急性期の所見としては、STIR画像での骨髄浮腫がhigh intensityとして描出される。また炎症後の慢性期の所見としては、T1強調画像での脂肪変性がhigh intensityとして描出される。
従来から広く用いられてきた改訂ニューヨーク基準であるが、この分類基準にも以前から問題点が指摘されていた。レントゲン所見、臨床所見ともに病期が進行してから出ないと認められないものであることや、付着部炎・指炎などの他の症状やぶどう膜炎などの関節外症状が含まれていないことなどである。そのため症状が出現してから診断までに年月を要し、ひいては治療開始も遅れてしまうということである。
またASの経過中に乾癬や炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎,クロ-ン病)を合併することもしばしばあることから、近年、ASとして分類するよりもSpAとして早期に分類し早期に治療介入することが議論されている。このような背景から2009年にASASから体軸生脊椎関節炎の分類基準が作成された。この分類基準のポイントは、脊椎関節炎の特徴として脊椎以外の関節炎、付着部炎、指炎などの症状やぶどう膜炎、炎症性腸疾患などの関節外症状、HLA-B27陽性、家族歴などが含まれていること、レントゲンの他にMRIの所見も含まれたことである。レントゲンまたはMRIの画像所見とSpAの特徴のうち一つを認めた場合、またはHLA-B27陽性とHLA以外のSpAの特徴のうち2つを認めた場合にaxial SpAと分類できる。
この分類基準による感度は83%、特異度は84%である。この分類基準を用いることによってレントゲン所見の見られない早期の状態で脊椎関節炎と分類し後述のTNF阻害薬を含めた薬剤を用いて治療することが可能となる。しかし、これはあくまでも分類基準であるため、最終的には詳細な病歴、家族歴の聴取や理学所見などから確定診断を下すことが肝要である。

治療

2006年にASAS/EULAR(European League Against Rheumatism)から出されたASの治療に関するrecommendationを図3に示す。
治療のどの段階においても、患者に対する教育や運動療法、リハビリテーション、患者会などでの患者同士のつながりなどが必要不可欠である。その他の薬物療法として、NSAIDs、サラゾスルファピリジン、副腎皮質ステロイド、生物学的製剤などがある。
NSAIDsは古くから使用され、ASに対して最初に投与される薬剤であり、上述のように物理的な原因による腰痛に比べてNSAIDsの効果が高いことも特徴のひとつである。また、NSAIDsを使用することがASによる脊椎の骨化を抑制するという報告も古くからみられる。これらによれば、ASの発症早期より高用量のNSAIDsを継続的に使用することが勧められ、特にCRPが上昇している患者ではNSAIDsの継続投与が骨化進行抑制に特に有用であるとされ、一方CRPが上がっていない患者ではNSAIDs 投与による進行抑制効果はあまり見られないようである。ASの発症好発年齢は10~20代であり、若年からNSAIDs を継続することは腎障害や胃腸障害などの副作用を考えると望ましくなく、この観点から若年早期からの一律的なNSAIDs高用量連用は議論のあるところであるが、通常の関節リウマチ(rheumatoid arthritis, RA)の治療と同様に、NSAIDs は痛みに応じて使用し、痛みが無ければ自己調節で減量、休薬することが望ましいと考えている。逆にCRPの上昇があり、疼痛も持続している患者では積極的に使用することが勧められても良いかもしれない。
抗リウマチ薬(disease modifying anti rheumatic drugs, DMARDs)は、一般にASに対してその有効性のエビデンスはない。唯一サラゾスルファピリジンが早期のASの末梢関節病変に効果があるとの報告がある。RAではアンカードラッグとされるメトトレキサート(methotrexate, MTX)はASの、特に脊椎病変には無効であり、レフルノミドも同様に無効と報告されている。
副腎皮質ステロイドの全身投与は無効とされ、局所投与、つまり関節内注射や付着部への局所注射は有効とされている。CTガイド下またはエコーガイド下での仙腸関節注射も頑固な仙腸関節痛には有効である。しかし、全身投与(内服、注射)でも症状改善に有効な場合もあり、症状が強い患者では少量内服を(プレドニゾロン換算10mg/日以下)試みても良いと考えられる。
TNF-α阻害薬は前述の従来の治療法によってもコントロール不良のASに対して用いられる。通常2種類以上のNSAIDs投与によっても疾患活動性の指標であるBASDAI(bath ankylosing spondylitis disease activity index)が4以上である場合にTNF-α阻害薬の投与を検討する。
TNF-α阻害薬の投与により、脊椎あるいは末梢の関節の疼痛やこわばりなどの症状が著明に軽減しこれに伴ってBASDAIスコアも減少し、さらにはMRI上での炎症所見(骨髄浮腫など)も改善されることがすでに示されている。その有効性は、進行例よりも早期例のほうが、さらにはレントゲンでは異常が見られない症例(non-radiographic SpA)の方がより有効性が高いという報告も散見される。これら高い有効性を示すTNF-α阻害薬であるが、最近、疾患活動性が低下した後にTNF-α阻害薬を中止すると高率に再燃することも示された。RAと同様にその効果が減弱してくる症例も一部に存在し、抗製剤抗体の存在が有効性の低下と関連があることが分かっている。しかしRAとは異なり、この抗製剤抗体の産生を抑える目的でのMTXの併用は必要ないとされている。効果が減弱した症例ではTNF-α阻害薬の変更も検討されるべきであり、変更後の有効性も示されている。
このようにTNF-α阻害薬はASの治療目標を変えたが、TNF-α阻害薬によって脊椎の骨化進行を抑制することは短期的な観察ではまだ証明されていない。発症早期から長期間TNF-α阻害薬の投与を行うことで骨化が抑制されるという報告もあるが、今のところコンセンサスは得られていない。勿論、根治療法になり得るものではないのは他疾患と同様であり、また、すべてのAS患者にTNF-α阻害薬が適応であるというわけでもないため、今のところは日常生活ひいては社会生活に強い支障を来すなどの症状が強く、持続している患者の生活の質(Quality of Life, QOL)改善に使用するべきであろう。

予後

AS患者の機能的な予後を規定するものとしては、脊椎の強直、股関節の可動域低下が挙げられる。股関節については進行した場合人工股関節全置換術が施行されることもあるが、脊椎の運動機能に関してはこれを改善させる手術はないが、美容的な目的のみならず、前方注視障害の改善や、ときには後湾改善により腰背部痛の軽減を見たという症例もあるため、症例をよく選んで入念な計画・準備の上で麻酔・術後管理も含め慎重に手術を行えば、心理社会的側面も含め著明なQOLの改善が得られる症例も少なくない。
また、強直した脊椎は非常に骨折しやすく、それにより容易に脊髄損傷をきたすため、AS患者では転倒・衝突、あるいは重量運搬などの際には極力注意が必要である。
AS患者の生命予後はそれほど悪くはないが、最も多い死因は心血管系の疾患とされ、RAなどと同様に慢性的な炎症が動脈硬化を促進させることが関連しているとも言われる。

図1 改訂New York基準

  • 1)臨床基準
    • a)運動により改善し、安静によって改善しない、3ヶ月以上持続する腰痛
    • b)前屈方向・側屈方向の両方における腰椎可動域制限
    • c)年齢、性別によって補正した正常値と比較した胸郭拡張制限
  • 2)X線基準
    両側のgrade 2以上の仙腸関節炎、あるいは片側のgrade 3~4の仙腸関節炎
    • (1)確実例:X線基準と、1項目以上の臨床基準を満たす場合
    • (2)疑い例:a)X線基準を満たさないが、臨床基準3項目を満たす場合
            b)X線基準を満たすが、臨床基準が1つもみられない場合

X線基準のgrade

  • grade 0:正常
  • grade 1:疑わしい変化
  • grade 2:軽度の仙腸関節炎(関節裂隙の変化を伴わない限局的な骨侵食や硬化)
  • grade 3:中等度の仙腸関節炎(骨侵食、硬化、裂隙の拡大や狭小化、部分的な強直を伴う)
  • grade 4:完全な強直

図2 ASASの体軸性脊椎関節炎分類基準

45歳以下に発症した三ヶ月以上持続する腰痛があり

図2 ASASの体軸性脊椎関節炎分類基準

図3 ASAS/EULAR ASのmanagementにおけるrecommendation

図3 ASAS/EULARASのmanagementにおけるrecommendation