大学院研究について

LAM(リンパ脈管筋腫症)グループの研究テーマ

LAMグループは、希少肺疾患の一つであるリンパ脈管筋腫症(LAM)の診療・研究を中心に、Birt-Hogg-Dubé症候群(BHDS)、α1-アンチトリプシン欠乏症(AATD)、嚢胞性肺疾患、等の関連する他の希少呼吸器疾患を研究しています。研究設備の整った大学病院の使命として、common diseaseのみならず希少疾患の診療・研究を発展させることが挙げられます。患者さんの診療とともに、解明しなければならないclinical questionsに一つ一つ取り組んで、臨床研究と基礎研究を進めています。研究を進める上では、学内外を問わず様々な分野の医師や研究者との連携や協力が必要で、「患者さんのために」、の想いをもって積極的に共同研究を進めています。

1)臨床研究

  • LAM、BHDS、AATDの診断基準の作成
    厚生労働科学研究費補助金事業「難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班」の班員として関わっています。
  • LAMとAATDのレジストリー
    日本呼吸器財団、日本呼吸器学会の支援を受けて、2疾患のレジストリー研究の事務局をしています。
  • BHDSでは、診断基準の確立を目指して日本気胸・嚢胞性肺疾患学会の会員施設と共同研究を行っています。
  • LAM、BHD、AATD、嚢胞性肺疾患の診療から得られる臨床情報を用い、観察研究を行っています。画像解析はその一つで、各疾患の病態解析、鑑別診断、等に役立つ研究成果を発表しています。

2)基礎研究

  • LAM患者さんの臨床検体を用い、LAM細胞やリンパ管内皮細胞を分離し、細胞株の樹立、細胞培養、などを通して病態解明を目指した研究をしています。また、バイオマーカーの探索を目指した研究に取り組んでいます。我々の研究業績の一つとして、LAM病巣には豊富なリンパ管が存在し、リンパ管内皮細胞増殖因子であるVEGF-DがLAM患者の血清中で高値であることを見出したことが挙げられます。LAM細胞はVEGF-Dを産生し、病巣内にリンパ管新生を誘導し、それに伴いLAM細胞クラスターがリンパ流中に放出され、LAM細胞の転移・病態の進展が生じる、との仮説を提唱しました(図1)。LAM患者さんの肺組織からLAM細胞、リンパ管内皮細胞を分離・培養し、病態解明の研究に取り組んでいます。
  • BHDSでは、患者さんの肺組織から線維芽細胞、II型肺胞上皮細胞、中皮細胞、等を培養しFLCN遺伝子異常による機能的変化を明らかにし、病態解明を目指しています。
    我々は、嚢胞性肺疾患患者のFLCN遺伝子解析を行い、国内で初めてBHDS患者を診断し報告しました。また、BHDS患者の肺から分離した肺線維芽細胞の機能異常を証明し、肺のう胞の形成にはFLCN遺伝子のhaploinsufficiencyによる肺細胞機能障害が関与する可能性を始めて報告しました(図2)。また、BHDS患者の胸膜中皮細胞を分離・培養し、線維芽細胞と同様にFLCN haploinsufficiencyにより機能異常に陥っていることを見出しました。
  • AATDでは、日本人に高頻度に認められる新しい欠損型α1-アンチトリプシン遺伝子PI*Siiyamaを同定し、日本人AATDは欧米とは異なる遺伝子異常によることを報告しました。その後も、ヨーロッパの研究者との共同研究により血中濃度の低下に至るα1-アンチトリプシン分子の立体構造変化の研究について関わってきました。
図1.LAMの進展におけるリンパ管新生、LAM細胞クラスターの役割
図2.BHDS肺線維芽細胞の遊走能(A)やゲル収縮能(B)の低下

LAMに関する最近の主要な業績論文

  • Nishino K, Yoshimatsu Y, Muramatsu T, Sekimoto Y, Mitani K, Kobayashi E, Okamoto S, Ebana H, Okada Y, Kurihara M, Suzuki K, Inazawa J, Takahashi K, Watabe T, Seyama K; Isolation and characterisation of lymphatic endothelial cells from lung tissues affected by lymphangioleiomyomatosis. Sci Rep. 2021 Apr 16;11(1):8406.
  • Sekimoto Y, Suzuki K, Okura M, Hayashi T, Ebana H, Kumasaka T, Mitani K, Nishino K, Okamoto S, Kobayashi E, Takahashi K, Seyama K.; Uncommon radiologic computed tomography appearances of the chest in patients with lymphangioleiomyomatosis. Sci Rep. 2021 Mar 30;11(1):7170.
  • Ko Y, Asakawa K, Tobino K, Oguma T, Hirai T, Takada T, Takahashi K, Seyama K; Multicenter Lymphangioleiomyomatosis Sirolimus Trial for Safety Study Group. Quantitative analysis of computed tomography of the lungs in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Heliyon. 2020;6:e03345.
  • Kato M, Kanehiro Y, Yoshimi K, Kodama Y, Sekiya M, Sato T, Takahashi K, Seyama K; Multicenter Lymphangioleiomyomatosis Sirolimus Trial for Safety Study Group. COPD assessment test as a possible tool for evaluating health-related quality of life in lymphangioleiomyomatosis. Respir Investig. 2018 Nov;56(6):480-488.
  • Kobayashi K, Miki Y, Saito R, Adachi K, Seyama K, Okada Y, Sasano H. Roles of human epidermal growth factor receptor family in pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Hum Pathol. 2018 Nov;81:121-130.

BHDに関する最近の主要な業績論文

  • Shouichi Okamoto, Hiroki Ebana, Masatoshi Kurihara, Keiko Mitani, Etsuko Kobayashi, Takuo Hayashi, Yasuhito Sekimoto, Koichi Nishino, Mizuto Otsuji, Toshio Kumasaka, Kazuhisa Takahashi, Kuniaki Seyama. Folliculin Haploinsufficiency Causes Cellular Dysfunction of Pleural Mesothelial Cells. Sci Rep. 2021 May 24;11(1):10814.
  • Mizobuchi T, Kurihara M, Ebana H, Yamanaka S, Kataoka H, Okamoto S, Kobayashi E, Kumasaka T, Seyama K. A total pleural covering of absorbable cellulose mesh prevents pneumothorax recurrence in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 15;13(1):78.
  • Iwabuchi C, Ebana H, Ishiko A, Negishi A, Mizobuchi T, Kumasaka T, Kurihara M, Seyama K. Skin lesions of Birt-Hogg-Dubé syndrome: Clinical and histopathological findings in 31 Japanese patients who presented with pneumothorax and/or multiple lung cysts. J Dermatol Sci. 2018 Jan;89(1):77-84.
  • Ebana H, Mizobuchi T, Kurihara M, Kobayashi E, Haga T, Okamoto S, Takahashi K, Seyama K. Novel clinical scoring system to identify patients with pneumothorax with suspicion for Birt-Hogg-Dubé syndrome. Respirology. 2018 Apr;23(4):414-418.
  • Hoshika Y, Takahashi F, Togo S, Hashimoto M, Nara T, Kobayashi T, Nurwidya F, Kataoka H, Kurihara M, Kobayashi E, Ebana H, Kikkawa M, Ando K, Nishino K, Hino O, Takahashi K, Seyama K. Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Physiol Rep. 2016 Nov;4(21). pii: e13025.

AATDに関する最近の主要な業績論文

  • Seyama K, Nukiwa T, Sato T, Suzuki M, Konno S, Takahashi K, Nishimura M, Steinmann K, Sorrells S, Chen J, Hayashi KI. Safety and pharmacokinetics of Alpha-1 MP (Prolastin®-C) in Japanese patients with alpha1-antitrypsin (AAT) deficiency. Respir Investig. 2019 Jan;57(1):89-96.
  • Callea F, Giovannoni I, Francalanci P, Boldrini R, Faa G, Medicina D, Nobili V, Desmet VJ, Ishak K, Seyama K, Bellacchio E. Mineralization of alpha-1-antitrypsin inclusion bodies in Mmalton alpha-1-antitrypsin deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2018 May 16;13(1):79.
  • Seyama K, Hirai T, Mishima M, Tatsumi K, Nishimura M; Respiratory Failure Research Group of the Japanese Ministry of Health, Labour, and Welfare. A nationwide epidemiological survey of alpha1-antitrypsin deficiency in Japan. Respir Investig. 2016 May;54(3):201-6.
  • Seyama K, Nukiwa T, Souma S, Shimizu K, Kira S. Alpha 1-antitrypsin-deficient variant Siiyama (Ser53[TCC] to Phe53[TTC]) is prevalent in Japan. Status of alpha 1-antitrypsin deficiency in Japan. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152(6 Pt 1): 2119-26.