大学院研究について

肺高血圧・肺循環グループ

肺高血圧・肺循環グループでは、難治性疾患である肺高血圧症の病態解明・新規治療戦略の確立を目指して研究を行っています。我々のグル-プは、1990年代からエンドセリンや一酸化窒素などの肺動脈収縮・弛緩因子の病態への関与、血管平滑筋の持続的収縮におけるRhoキナーゼの役割、イソフラボンの一種であるジェニステインの肺高血圧症に対する治療効果、さらには肺動脈性肺高血圧症(Pulmonary arterial hypertension: PAH)の新規動物モデルを用いた肺高血圧症進展における肺動脈の収縮とリモデリングの役割などを報告してきました。他科との院内連携や、さらには他施設との共同研究も積極的に行いながら、様々な実験を継続しています。現在進行形の実験テーマは以下の通りです。

① PAHの血管内膜病変形成における内皮間葉転換の役割

末梢肺動脈の閉塞性内膜病変はPAHに特徴的な病変であり、肺動脈圧上昇の規定因子となることが報告されています。PAHの重要な治療標的と考えられますが、進展メカニズムは未だ明らかではありません。近年の報告で血管内皮細胞の間葉転換(Endothelial mesenchymal transition:EndMT)が、その形成に重要な役割を果たしていることが報告され注目されています。我々は各種刺激を用いてヒト肺微小血管内皮細胞にEndMTを誘導し、その進展メカニズムを明らかにすることを目的として研究を行っています。

② PAHモデルラットを用いたMulti-tyrosine kinase inhibitor(TKI)の治療効果の検証

ヒトPAHに類似した血管病変を有するPAHモデルラットを用いて、幾つかの増殖因子の受容体に対するMulti-TKIの治療的効果を検証する実験を行っています。特に、PAHに特徴的な血管内膜病変の進展を抑制する効果に注目しており、抗血管リモデリング効果を有する初めてのPAH治療薬の開発を目指して研究を進めています。①②の一部については、2019年に研究結果を英文誌に報告しています(論文実績2)。

③ 肺高血圧症の血管リモデリングの同定に有用なバイオマーカーの開発

早期発見が困難なことが、PAHの臨床上の大きな問題点です。我々は組織の線維化に関わるペリオスチンという蛋白に注目して、PAHの病態進展への関与や、肺動脈の平滑筋細胞や内皮細胞の増殖の早期同定を試みる実験を行っています。細胞・動物実験でペリオスチンが肺高血圧症の病態進展に関与していることを証明し、さらにヒト肺高血圧症の血液検体を用いた検証では、PAHおよび他の肺高血圧症の血管リモデリングを早期に検出するバイオマーカーとして有用である可能性を示しました(論文実績1)。

論文実績

  • Periostin-related progression of different types of experimental pulmonary hypertension: A role for M2 macrophage and FGF-2 signalling. Yoshida T, Nagaoka T, Nagata Y, Suzuki Y, Tsutsumi T, Kuriyama S, Watanabe J, Togo S, Takahashi F, Matsushita M, Joki Y, Konishi H, Nunomura S, Izuhara K, Conway SJ, Takahashi K. Respirology. 2022 Mar 22.
  • Nintedanib ameliorates experimental pulmonary arterial hypertension via inhibition of endothelial mesenchymal transition and smooth muscle cell proliferation. Tsutsumi T, Nagaoka T, Yoshida T, Wang L, Kuriyama S, Suzuki Y, Nagata Y, Harada N, Kodama Y, Takahashi F, Morio Y, Takahashi K. PLoS One. 2019 Jul 24;14(7):e0214697.
  • Potential Role of CT Metrics in Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Pulmonary Hypertension. Ando K, Kuraishi H, Nagaoka T, Tsutsumi T, Hoshika Y, Kimura T, Ienaga H, Morio Y, Takahashi K. Lung. 2015 Dec;193(6):911-8.
  • Temporal hemodynamic and histological progression in Sugen5416/hypoxia/normoxia-exposed pulmonary arterial hypertensive rats. Toba M, Alzoubi A, O'Neill KD, Gairhe S, Matsumoto Y, Oshima K, Abe K, Oka M, McMurtry IF. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Jan 15;306(2):H243-50
  • Genistein attenuates hypoxic pulmonary hypertension via enhanced nitric oxide signaling and the erythropoietin system. Kuriyama S, Morio Y, Toba M, Nagaoka T, Takahashi F, Iwakami S, Seyama K, Takahashi K. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Jun 1;306(11):L996-L1005.
  • Involvement of Rho kinase in the pathogenesis of acute pulmonary embolism induced polystyrene microspheres in rats. M. Toba, T. Nagaoka, Y. Morio, K. Sato, K. Uchida, N. Homma, K. Takahashi. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Mar;298(3):L297-303.
  • Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in protection against monocrotaline-induced pulmonary hypertension in pneumonectomized rats by dehydroepiandrosterone. Homma N, Nagaoka T, Karoor V, Imamura M, Taraseviciene-Stewart L, Walker LA, Fagan KA, McMurtry IF, Oka M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008 Jul;295(1):L71-8.
  • Endothelin-1 and serotonin are involved in activation of RhoA/Rho kinase signaling in the chronically hypoxic hypertensive rat pulmonary circulation. Homma N, Nagaoka T, Morio Y, Ota H, Gebb SA, Karoor V, McMurtry IF, Oka M. J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Dec;50(6):697-702.
  • Activity of endothelium-derived hyperpolarizing factor is augmented in monocrotaline-induced pulmonary hypertension of rat lungs. Morio Y, Homma N, Takahashi H, Yamamoto A, Nagaoka T, Sato K, Muramatsu M, Fukuchi Y. J Vasc Res. 2007;44(4):325-35.
  • Dehydroepiandrosterone upregulates soluble guanylate cyclase and inhibits hypoxic pulmonary hypertension. Oka M, Karoor V, Homma N, Nagaoka T, Sakao E, Golembeski SM, Limbird J, Imamura M, Gebb SA, Fagan KA, McMurtry IF. Cardiovasc Res. 2007 Jun 1;74(3):377-87.
  • Involvement of RhoA/Rho kinase signaling in pulmonary hypertension of the fawn-hooded rat. Nagaoka T, Gebb SA, Karoor V, Homma N, Morris KG, McMurtry IF, Oka M. J Appl Physiol. 2006 Mar;100(3):996-1002.
  • Rho guanosine triphosphatases in lung development and pulmonary hypertension. Kaufman J, Sakao E, Oka M, Nagaoka T, Oliver-Picket CK, Jones PL, McMurtry IF, Gebb SA. Chest. 2005 Dec;128(6):610.
  • Inhaled Rho kinase inhibitors are potent and selective vasodilators in rat pulmonary hypertension. Nagaoka T, Fagan KA, Gebb SA, Morris KG, Suzuki T, Shimokawa H, McMurtry IF, Oka M. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Mar 1;171(5):494-9.
  • Rho/Rho kinase signaling mediates increased basal pulmonary vascular tone in chronically hypoxic rats. Nagaoka T, Morio Y, Casanova N, Bauer N, Gebb S, McMurtry I, Oka M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004 Oct;287(4):L665-72.