大学院研究について

肺疾患線維化テロメア活性研究グループ

1978年,ノーベル賞生物学者・ブラックバーン博士らのテロメアの同定から、現在、テロメア研究は、不老不死化から若返り研究の焦点になっています。その後,テロメアDNAの修復を行うテロメラーゼ酵素の存在が突き止められました。通常,体細胞はテロメラーゼをもたないため,テロメアは細胞分裂のたびに短くなり、老化とともに縮み細胞増殖できなくなります。これに対して,全てのガン細胞ではテロメラーゼ活性が亢進し、ガン細胞は無限に増殖が可能となります。その特性を利用してテロメラーゼを発現する、生きたがん細胞のみを特異的に感染させ蛍光緑色発色させて検出する遺伝子改変分子標的アデノウイルス(テロメスキャン: Ref 17)を用い、末梢血採血中の血中循環腫瘍細胞(circulating tumor cell; CTC)を超早期肺癌患者から高感度検出を達成しました。

これは、いわゆる検診測定の血清CEA値陽性率をはるかに超えるものであり、がん早期診断に向けた検診ドックへの全国普及を目指します。 オンコリスバイオファーマ株式会社が所有する、テロメスキャンによる、この高感度ながん検査技術を,より高精度ながん検診として応用することをビジョンに、呼吸器内科高橋和久教授を講座内教授[兼務]として低侵襲テロメスキャン次世代がん診断学講座を開設しました(写真左)。
CTC検出高感度測定系プラットホームが完成された後には,CTCの表現型解析から個別化医療に向けた取り組みを行っていきます。悪性度が高く、治療抵抗性の上皮間葉転換(EMT)を起こしたEMT-CTC、また、免疫チェックポイント阻害剤奏効予測につながるPD-L1-CTCの定量も可能となりコンパニオン診断化を目標に医師主導前向き臨床試験で現在検証を進めています。CTC測定は、患者様に優しい非侵襲的な採血検査のみで、治療経過の追跡が可能で、全てのがん患者の早期発見・予後改善に向けて、順天堂大学全固形癌種横断的な研究へ展開します(Ref 5, 10, 11, 14)。

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1889年、Pagetによりseed-and-soil仮説が提唱されました。血中に流れるがん細胞(=CTC)を植物の種seed、臓器を鉢植えsoilに見立て、がんの転移臓器が症例により異なるのは、種がそれに適した土壌にのみ発育するためであるという概念です。我々は、その受け皿となるsoil、すなわち、がん間質研究にも着目しています。肺腺癌は、その昔、瘢痕癌とも呼ばれ、発達した腫瘍内間質が線維化を伴い収縮性変化を起こします。硬いがんは、抗がん剤の移行性が低下し、がん間質の程度はがん悪性度と強く相関します。がん間質の主要な構成細胞であるがん関連線維芽細胞 (Cancer-associated fibroblast: CAF)は、がん細胞とがん間質の相互作用から活性化された筋線維芽細胞様の特性を持ちCAFを介するがん進展・転移の機序を多面的に解明していきます(Ref 4, 9, 20)。従来の研究はがん細胞の遺伝子変異やそのシグナルに着目したがん進展機序の研究が多く、本研究のようにがん間質におけるCAFの遺伝子発現を網羅的に解析し、その機能活性化制御因子を同定した報告はほとんどありません。

CAFに対して理化学研究所との共同研究で「CAGE法」を用いた遺伝子発現の網羅的な解析を行い、細胞接着分子のインテグリンα11を介するCAFの活性化機序を解明しました(Ref1)。本成果によりがん間質を標的とした新しい治療法の開発につながることが期待されます。本研究成果は、2021年4月28日記者会見報告(写真左)を通してプレスリリースしました。

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 一方でこの活性化した筋線維芽細胞は、線維化の工程で様々な肺疾患の炎症・創傷部位に出現し、細胞外基質の産生と収縮性のストレスファイバーとしてα平滑筋アクチンを産生し、臨床的に様々な肺疾患の病態に深く関与します。収縮能を持つことで、気道腔内の線維化から気道径の狭小化をもたらし、肺機能や肺構造の維持に重大な後遺症を残します。肺線維症(神奈川循環器呼吸器センターとの共同研究: Ref 7, 8)、気管支喘息(Ref 19, 22)、COPD (Ref 13, 15, 21)、嚢胞性疾患(Ref 16)の肺線維芽細胞が、それぞれの肺疾患線維化病態に深く関与し、新たな抗線維化創薬につながる基盤研究を数多く報告し、現在も研究を継続しています。肺線維芽細胞を介する線維化病態、がん間質制御から新たな治療戦略や世界初の画期的がん早期診断法の開発に向けて、幅広く解明する研究チームです。

論文

  • Cancer-associated fibroblast migration in non-small cell lung cancers is modulated by increased integrin α11 expression. Iwai M, Tulafu M, Togo S, Kawaji H, Kadoya K, Namba Y, Jin J, Watanabe J, Okabe T, Hidayat M, Sumiyoshi I, Itoh M, Koyama Y, Ito Y, Orimo A, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Hayashizaki Y, Yoshida K, Takahashi K. Mol Oncol. 2021 May;15(5):1507-1527.
  • High lymphocyte population-related predictive factors for a long-term response in non-small cell lung cancer patients treated with pemetrexed: a retrospective observational study. Sumiyoshi I, Okabe T, Togo S, Takagi H, Motomura H, Ochi Y, Shimada N, Haraguchi M, Shibayama R, Fujimoto Y, Watanabe J, Iwai M, Kadoya K, Iwakami SI, Takahashi K. J Transl Med. 2021 Feb 28;19(1):92.
  • Clinical Significance of Continuable Treatment with Nintedanib Over 12 Months for Idiopathic Pulmonary Fibrosis in a Real-World Setting. Kato M, Sasaki S, Tateyama M, Arai Y, Motomura H, Sumiyoshi I, Ochi Y, Watanabe J, Ihara H, Togo S, Takahashi K. Drug Des Devel Ther. 2021 Jan 18;15:223-230.
  • Collective cancer cell invasion in contact with fibroblasts through integrin-α5β1/fibronectin interaction in collagen matrix. Miyazaki K, Togo S, Okamoto R, Idiris A, Kumagai H, Miyagi Y. Cancer Sci. 2020 Dec;111(12):4381-4392.
  • Mesenchymal Characteristics and Predictive Biomarkers on Circulating Tumor Cells for Therapeutic Strategy. Okabe T, Togo S, Fujimoto Y, Watanabe J, Sumiyoshi I, Orimo A, Takahashi K. Cancers (Basel). 2020 Nov 30;12(12):3588. review
  • The synergetic effect of Imipenem-clarithromycin combination in the Mycobacteroides abscessus complex. Takei S, Ihara H, Togo S, Nakamura A, Fujimoto Y, Watanabe J, Kurokawa K, Shibayama K, Sumiyoshi I, Ochi Y, Iwai M, Okabe T, Chonan M, Misawa S, Ohsaka A, Takahashi K. BMC Microbiol. 2020 Oct 19;20(1):316.
  • Pirfenidone attenuates lung fibrotic fibroblast responses to transforming growth factor-β1. Jin J, Togo S, Kadoya K, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Nagahama K, Okabe T, Hidayat M, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Sasaki S, Tominaga S, Takahashi K. Respir Res. 2019 Jun 11;20(1):119.
  • Specific Features of Fibrotic Lung Fibroblasts Highly Sensitive to Fibrotic Processes Mediated via TGF-β-ERK5 Interaction. Kadoya K, Togo S, Tulafu M, Namba Y, Iwai M, Watanabe J, Okabe T, Jin J, Kodama Y, Kitamura H, Ogura T, Kitamura N, Ikeo K, Takeda T, Kondo N, Takahashi K.Cell Physiol Biochem. 2019;52(4):822-837.
  • Cancer cell migration on elongate protrusions of fibroblasts in collagen matrix. Miyazaki K, Oyanagi J, Hoshino D, Togo S, Kumagai H, Miyagi Y. Sci Rep. 2019 Jan 22;9(1):292.
  • Analysis of circulating tumour cell and the epithelial mesenchymal transition (EMT) status during eribulin-based treatment in 22 patients with metastatic breast cancer: a pilot study. Horimoto Y, Tokuda E, Murakami F, Uomori T, Himuro T, Nakai K, Orihata G, Iijima K, Togo S, Shimizu H, Saito M. J Transl Med. 2018 Oct 20;16(1):287.
  • Clinical features of squamous cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearrangement: a retrospective analysis and review. Watanabe J, Togo S, Sumiyoshi I, Namba Y, Suina K, Mizuno T, Kadoya K, Motomura H, Iwai M, Nagaoka T, Sasaki S, Hayashi T, Uekusa T, Abe K, Urata Y, Sakurai F, Mizuguchi H, Kato S, Takahashi K. Oncotarget. 2018 May 8;9(35):24000-24013.
  • Expression of thymidylate synthase predicts clinical outcomes of S-1-based chemotherapy in squamous cell lung cancer. Honma Y, Togo S, Shimizu K, Tulafu M, Hayashi T, Uekusa T, Tominaga S, Kido K, Fujimoto Y, Namba Y, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Takahashi K.Oncol Lett. 2017 Sep;14(3):3319-3326.
  • Decrease in an anti-ageing factor, growth differentiation factor 11, in chronic obstructive pulmonary disease. Onodera K, Sugiura H, Yamada M, Koarai A, Fujino N, Yanagisawa S, Tanaka R, Numakura T, Togo S, Sato K, Kyogoku Y, Hashimoto Y, Okazaki T, Tamada T, Kobayashi S, Yanai M, Miura M, Hoshikawa Y, Okada Y, Suzuki S, Ichinose M. Thorax. 2017 Apr 28. pii: thoraxjnl-2016-209352.
  • Sensitive detection of viable circulating tumor cells using a novel conditionally telomerase-selective replicating adenovirus in non-small cell lung cancer patients.Togo S, Katagiri N, Namba Y, Tulafu M, Nagahama K, Kadoya K, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Sakurai F, Mizuguchi H, Urata Y, Takahashi K. Oncotarget. 2017 May 23;8(21):34884-34895.
  • Combination of glycopyrronium and indacaterol inhibits carbachol-induced ERK5 signal in fibrotic processes. Namba Y, Togo S, Tulafu M, Kadoya K, Nagahama KY, Taka H, Kaga N, Orimo A, Liu X, Takahashi K. Respir Res. 2017 Mar 11;18(1):46.
  • Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dubé syndrome.Hoshika Y, Takahashi F, Togo S, Hashimoto M, Nara T, Kobayashi T, Nurwidya F, Kataoka H, Kurihara M, Kobayashi E, Ebana H, Kikkawa M, Ando K, Nishino K, Hino O, Takahashi K, Seyama K. Physiol Rep. 2016 Nov;4(21). pii: e13025.
  • Efficient detection of human circulating tumor cells without significant production of false-positive cells by a novel conditionally replicating adenovirus. Sakurai F, Narii N, Tomita K, Togo S, Takahashi K, Machitani M, Tachibana M, Ouchi M, Katagiri N, Urata Y, Fujiwara T, Mizuguchi H. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016 Mar 2;3:16001.
  • Variation in the expression levels of predictive chemotherapy biomarkers in histological subtypes of lung adenocarcinoma: an immunohistochemical study of tissue samples. Fujimoto Y, Togo S, Tulafu M, Shimizu K, Hayashi T, Uekusa T, Honma Y, Namba Y, Takamochi K, Oh S, Suzuki K, Takahashi K. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Sep 1;8(9):10523-33. eCollection 2015.
  • Oncostatin M modulates fibroblast function via signal transducers and activators of transcription proteins-3. Nagahama KY, Togo S, Holz O, Magnussen H, Liu X, Seyama K, Takahashi K, Rennard SI. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 Oct;49(4):582-91.
  • Carcinoma-associated fibroblasts are a promising therapeutic target. Togo, S.; Polanska, U.M.; Horimoto, Y.; Orimo, A. Cancers, 2013;5:149-169 review.
  • Lung fibroblast repair functions in patients with chronic obstructive pulmonary disease are altered by multiple mechanisms.Togo S, Holz O, Liu X, Sugiura H, Kamio K, Wang X, Kawasaki S, Ahn Y, Fredriksson K, Skold CM, Mueller KC, Branscheid D, Welker L, Watz H, Magnussen H, Rennard SI.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Aug 1;178(3):248-60.
  • Cultured lung fibroblasts from ovalbumin-challenged "asthmatic" mice differ functionally from normal.Sugiura H, Liu X, Duan F, Kawasaki S, Togo S, Kamio K, Wang XQ, Mao L, Ahn Y, Ertl RF, Bargar TW, Berro A, Casale TB, Rennard SI.Am J Respir Cell Mol Biol. 2007 Oct;37(4):424-30.