炎症性腸疾患に対するバイオマーカーとしてのMAIT細胞の有用性の検討~MAIT細胞は末梢血で活性化され、炎症の強い腸管に集積する~

この度は臨床研究『炎症性腸疾患に対するバイオマーカーとしてのMAIT細胞の有用性の検討』にご協力いただきまして誠にありがとうございました。本研究で得られた結果をご報告させて頂きます。

本研究成果のポイント

  • 潰瘍性大腸炎の患者さんの末梢血MAIT細胞は健康な人と比較して減少している。
  • MAIT細胞は末梢血中で活性化され、炎症性サイトカインを産生し、その活性状態は疾患活動性と相関する。
  • MAIT細胞は炎症の強い腸管粘膜に集積する。

背景

MAIT細胞は腸管に多く存在する自然リンパ球で、腸管免疫に重要であることがわかっています。近年、自己免疫疾患や感染症、癌といった様々な疾患でMAIT細胞が関連していると報告されています。潰瘍性大腸炎はクローン病と共に代表的な炎症性腸疾患として知られ、直腸から連続性に広がる慢性の腸管炎症を主体とした原因不明の疾患で、下痢・血便・腹痛といった症状を呈し、再燃・寛解を繰り返す慢性の経過をたどります。本邦でも1980年代から患者数は増加傾向にあり、16万人を超えており、その発症には遺伝的素因、腸内細菌、免疫異常、環境因子が関わっているとされ、現在各分野において多くの研究が進められています。

本研究では炎症性腸疾患におけるMAIT細胞の役割を明らかにすると共に、MAIT細胞のバイオマーカーとしての有用性を検討することを目的としました。

内容

本研究ではMAIT細胞の末梢血中頻度や活性化状態をフローサイトメトリーを用いて測定し、潰瘍性大腸炎の患者さん(UC群)と健康な人(HC群)で比較検討致しました。また、腸管組織におけるMAIT細胞頻度をactive及びnon-active群で比較検討を行いました。本研究ではHC群と比較してUC群の末梢血中MAIT細胞頻度は低下しており、炎症の強い腸管組織に集積していることが分かりました。また、UC群のMAIT細胞は活性化されやすく、炎症性サイトカインを多く産生することを明らかにしました。更に、MAIT細胞の活性化状態が疾患活動性や内視鏡的重症度と相関していることが分かりました。

以上からMAIT細胞は潰瘍性大腸炎の病態に関与している可能性が示唆されました。

今後の展望

現在私たちのグループは動物(MAIT細胞のノックアウトマウス)を用いて実際にMAIT細胞が潰瘍性大腸炎においてどのような役割を有しているかを検討しています。炎症性腸疾患におけるMAIT細胞の役割が分かれば、バイオマーカーのみならず新たな治療へ活用できる可能性も秘めており、今後さらなる可能性を秘めていると考えております。

また、バイオマーカーとしての有用性を検討するためには今後時系列を追って病態が大きく変わった場合にMAIT細胞の頻度や活性化がどのように変化するかを明らかにする必要があり、更なる解析を検討しています。

図1:UC群の末梢血中MAIT細胞頻度は低下する
フローサイトメトリーを用いてUC群及びHC群の末梢血中MAIT細胞頻度を測定したところ、UC群のMAIT細胞頻度はHC群と比較して著明に低下していました。

図2:MAIT細胞の活性化は疾患活動性と相関する
活性化マーカーであるCD69の発現をみることでMAIT細胞の活性化を調べたところ、UC群のMAIT細胞は健常者と比較して活性化していました。
興味深い事に、MAIT細胞の活性化は疾患活動性及び内視鏡的活動性と相関を認めました。

図3:MAIT細胞の炎症の強い腸管に集積する。
UC群の腸管生検検体を用いて免疫染色を行い、confocal microscopeでMAIT細胞の観察・カウントをしました。中等症以上のUC群における腸管MAIT細胞頻度は軽症・寛解UC群と比較して増加しておりました。また疾患活動性や内視鏡的活動性と相関を認め、末梢血MAIT細胞の減少が病変部への集積による可能性が示唆されました。

用語解説

1. 自然リンパ球:自然免疫と獲得免疫の橋渡しをする細胞。皮膚や腸管、呼吸器など外部環境と接する部位に多く存在し、外来侵入物に対する免疫反応の最前線に位置する。常に部分的に活性化状態にあり、クローナルな増殖を必要とせずに抗原やサイトカイン刺激に対し自然免疫と同じくらいのスピードでエフェクター機能を発揮することが可能であり、またサイトカイン産生などにより生体防御の初期応答をし、獲得免疫の発動にも寄与するとされている。

2. Mucosal Associated Invariant T (MAIT)細胞:腸管粘固有層やパイエル板に多く存在する自然リンパ球で、限られたT細胞受容体(TCR)を発現し、MR-1分子に拘束される。増殖にはB細胞や腸内細菌の存在が必要とされている。近年様々な疾患との関連が報告されており、注目の集まっている細胞である。

本研究はJournal of Gastroenterology and Hepatology (31:5, 2016)に掲載されました。

タイトル:MAIT cells are activated and accumulated in the inflamed mucosa of ulcerative colitis

著者:K Haga, A Chiba , T Shibuya , T Osada , D Ishikawa ,T Kodani, O Nomura, S Watanabe, S Miyake

研究責任者:澁谷 智義
所属機関・診療科:順天堂大学医学部附属順天堂医院・消化器内科