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順天堂大学（学長　新井一）大学院医学研究科臨床遺伝学 新井正美教授、乳腺腫瘍学 齊藤光江教授、仙波遼子大学院生（大学院博士課程2023年3月時点）らと、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構（理事長　小安重夫）量子生命・医学部門放射線医学研究所放射線影響研究部の森岡孝満グループリーダーと柿沼志津子研究員らとの共同研究で、遺伝子変異を「読み過ごす」薬で遺伝性の大腸がんを予防することに成功しました。

大腸がんは、日本におけるがん死亡原因の第２位で、そのうち５～10%は遺伝性の大腸がんです。特に家族性大腸腺腫症の患者さんの約42％は、がん抑制遺伝子APC（adenomatous polyposis coli）１）の一つに終止コドンを生じる点突然変異（ナンセンス変異）２）を生まれつき持っています。この変異があると、APCタンパク質の合成が途中で終了して、機能を持たない短いタンパク質が作られます。APCには、細胞増殖に関わるシグナルを抑制する機能があることから、正常なAPCタンパク質がなくなると細胞増殖を抑制できなくなります。家族性大腸腺腫症では、両親から受け継いだ２つのApc遺伝子のうち片方が生まれつき働かないため、正常な方の遺伝子が失われるという１回のイベントのみによって、機能するApc遺伝子をまったく持たない細胞が生まれます。これにより大腸全体に数百から数千の腺腫性ポリープが10歳代から発生します。標準的な治療法として「大腸全体の外科的切除」が選択されますが、生活の質（QOL：Quality of Life）を損なうため、新たな予防法の確立が求められています。
最近の研究で、タイロシン、エリスロマイシン、アジスロマイシンなどの特定のマクロライド系抗生物質は、終止コドンを｢読み過ごす｣作用（リードスルー効果）３）を有していることが細胞を用いた実験で示されました。特にアジスロマイシンは抗菌薬としてヒトに適用され低用量で効果があり副作用も少ないことから、我々は、アジスロマイシンがナンセンス変異を伴う家族性大腸腺腫症の予防薬として有望な候補と考えました。
そこで、アジスロマイシンのリードスルー効果が、遺伝性腫瘍の発生を予防しうるか（がん予防効果）を、Apc遺伝子にナンセンス変異を持ち家族性大腸腺腫症同様に腸管にポリープを発症するモデルマウスを用いて評価しました。その結果、アジスロマイシンはApc遺伝子のナンセンス変異部分を｢読み過ごす｣ことで正常なApcタンパク質の生成を促進し、腸管のポリープの発生と悪性化を予防することを初めて明らかにしました。今後、アジスロマイシンはナンセンス変異を有する家族性大腸腺腫症に対する予防薬として臨床応用の検討が期待されます。
本研究は、がんの予防薬や治療薬に関する論文が数多く発表されている国際誌「Biomedicine & Pharmacotherapy」に2023年６月３日にオンライン掲載されました。

※詳細は下記URLをご覧ください
国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構HP：https://www.qst.go.jp/site/press/20230623.html