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2018.05.17 (THU)
生活習慣病の発症機序に迫る新たな代謝制御メカニズムを解明 ～細胞外環境が制御する代謝臓器としての骨格筋～
順天堂大学大学院医学研究科老化・疾患生体制御学の山下由莉特任助手、平澤恵理教授、神経学の服部信孝教授らの研究グループは、細胞外マトリックス（ECM）*1分子の一つであるパールカン（perlecan）*2が、生活習慣病の発症に関わることを明らかにしました。パールカンを欠損させたマウスの骨格筋では、有酸素運動に特徴的な赤筋*3化がみられました。さらに、同マウスでは全身の糖や脂質の代謝が活性化し、肥満や脂肪肝などの生活習慣病が発症しにくいことがわかりました。本成果は、エネルギー代謝という、複雑な要因が絡み合う生体反応が、細胞外環境を構築する一分子によって制御されていることを初めて示すものです。本研究によって骨格筋を基軸とする臓器間の制御機構や、生活習慣病の発症について新たな解釈が可能になるだけでなく、細胞外環境を調節することによって、生活習慣病の予防や治療につながる可能性を示しました。本研究成果はnature系列誌の「Scientific Reportｓ」のオンライン版（日本時間：2018年5月17日）で公開されました。
本研究成果のポイント
- パールカンを欠損させた骨格筋は、有酸素運動に特徴的な赤筋化がみられる
- パールカンの欠損により、内臓脂肪の蓄積、脂肪肝、脂質異常症が抑制される
- パールカンは全身の糖・脂質代謝を制御する鍵となる分子であることから、生活習慣病の治療開発のターゲットになりうる
＊1 細胞外マトリックス(ECM)：
細胞外の間質に存在する微小構造で、細胞の足場となるほか、細胞そのものの構造や機能を調節することが報告されています。パールカンを主要構成成分とするECMは、個々の脂肪細胞・骨格筋細胞を取り囲み、脂質取り込みや筋の発達および分化を制御しています（上図参照）。
＊2 パールカン：
ヘパラン硫酸鎖プロテオグリカンでECMの主要構成成分です。その他の細胞外マトリックスと結合して基底膜を構成する他、成長因子や細胞膜受容体とも結合して細胞内シグナルを修飾制御する多機能分子として知られています。中でもパールカンは、軟骨分化、神経筋接合部形成に必須であり、同遺伝子の異常は筋骨格系疾患の発症原因です（Arikawa-Hirasawa et al Nature Genetics 1999,&2000,Nature Neuroscience 2001) 。また、パールカンは脂質とも結合することから、近年動脈硬化の発症にも関与することが報告されています。
＊3 赤筋：
筋肉は収縮速度と代謝的特徴により、赤筋（遅筋）・白筋（速筋）の大きく２つに分けられます。収縮速度が遅く、多くの酸素を消費（好気的代謝）して持久力に優れるものを赤筋、嫌気的代謝を行い瞬発的な運動に優れるものを白筋とよびます。赤筋はミトンドリアを多く含むことから、白筋に比べ脂質を燃料として消費することが可能です。
細胞外の間質に存在する微小構造で、細胞の足場となるほか、細胞そのものの構造や機能を調節することが報告されています。パールカンを主要構成成分とするECMは、個々の脂肪細胞・骨格筋細胞を取り囲み、脂質取り込みや筋の発達および分化を制御しています（上図参照）。
＊2 パールカン：
ヘパラン硫酸鎖プロテオグリカンでECMの主要構成成分です。その他の細胞外マトリックスと結合して基底膜を構成する他、成長因子や細胞膜受容体とも結合して細胞内シグナルを修飾制御する多機能分子として知られています。中でもパールカンは、軟骨分化、神経筋接合部形成に必須であり、同遺伝子の異常は筋骨格系疾患の発症原因です（Arikawa-Hirasawa et al Nature Genetics 1999,&2000,Nature Neuroscience 2001) 。また、パールカンは脂質とも結合することから、近年動脈硬化の発症にも関与することが報告されています。
＊3 赤筋：
筋肉は収縮速度と代謝的特徴により、赤筋（遅筋）・白筋（速筋）の大きく２つに分けられます。収縮速度が遅く、多くの酸素を消費（好気的代謝）して持久力に優れるものを赤筋、嫌気的代謝を行い瞬発的な運動に優れるものを白筋とよびます。赤筋はミトンドリアを多く含むことから、白筋に比べ脂質を燃料として消費することが可能です。