研究・分野紹介 臨床薬学
クリニカルクエッションを解決する
トランスレーショナルリサーチ
分野概要
臨床における薬物治療では、乳幼児から高齢者、重症患者等、特殊病態下の薬物投与法や相互作用、解明されていない様々な事象にクリニカルクエッションが生じます。私たちの研究室では、薬を一人ひとりに最適に使えることを目的に、臨床データから要因の曝露状況を調べる疫学的手法や患者への薬物投与による効果や副作用を数理モデルやシミュレーションする手法、必要に応じて動物実験や生体試料分析等、基礎から臨床まで幅広い研究を行っています。
教員紹介
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研究概要
抗菌薬や抗がん剤・TDM対象薬物については、体の状態や体質の違いを考慮した安全で効果的な投与方法を、ヒトの生理学的な情報，in vitro 試験データ等を活用し、数理モデルやシミュレーションを用いて、薬物治療の個別・最適化目指すModel informed precision dosing (MIPD)を臨床応用する統合的開発研究を進めています。また、薬の効果や副作用を理論的に予測する研究や、薬や栄養素が体内をどのように移動するかを分子レベルで解明する研究にも取り組んでいます。さらに、妊娠・授乳期における薬の安全性、母乳の働き、母乳分泌の仕組みなど、次世代の健康を守る研究も重要な柱です。加えて、高齢者医療ではリハビリと薬物療法の関係や、多剤併用の問題に薬剤師の立場から挑戦しています。臨床薬学を通じて、生命の誕生から看取りまで、様々なライフステージにおける人の治療・健康維持に貢献する研究室です。
１. 抗菌薬・抗がん剤・TDM対象薬物の生理学的薬物速度論(PBPK)モデルの構築
患者さんは臓器障害や遺伝子多型等、薬物動態および治療効果に影響を及ぼす多様な要因を有していますが、これらを考慮した個別化薬物投与法は未だ確立されていません。特に、重篤な有害事象を起こす可能性のある薬剤においては、患者特性に応じた適切な投与法の確立が喫緊の課題です。医薬品の体内動態や薬理作用、臨床試験等を数理モデルに基づき定量的に解析する概念はファーマコメトリクスと呼ばれ、臨床効果や有害事象を数理学的にモデリング化しシミュレーションする手法（Model & Simulation；M & S）は、前述の課題を解決するための有力なアプローチと考えられます。
生理学的薬物速度論(Physiologically based pharmacokinetic：PBPK)モデルは、動物や試験管内の非臨床試験データを基に臓器機能を予測し、仮想的な生体モデルを構築する手法で、薬物が投与された際の仮想生体モデル内での薬物動態を推定することが可能となるため（図）、人に初めて化学物質を投与する臨床第１相試験等の医薬品開発領域で活用されていますが、あまり臨床応用されていません。PBPKモデルを臨床応用することで、複雑な病態下にある患者さんにおける薬物投与の適正化に寄与できると考えられ、抗菌薬・抗がん剤・TDM対象薬物のPBPKモデルを構築することを目的に研究を進めています。
図 【PBPKモデル概念】
２. PBPKモデルの臨床適合性の評価
薬物治療の個別化・最適化を目指す M & Sの一形態がModel informed precision dosing (MIPD)です。母集団薬物動態 (popPK)は特定の母集団で観測された臨床データ（薬物濃度・検査値）から肝代謝能や腎排泄能など、薬物動態の影響因子を推定するトップダウン手法で、MIPDツールとして広く臨床応用されてきました。しかしながら、臨床データから影響因子を特定するトップダウン手法は、臨床サンプル数や検査データの種類に依存するため、影響因子の特定が制限され、モデル精度の低下を招く可能性があります。一方、PBPKモデルは非臨床データを基に仮想患者を構築するボトムアップ手法であり、これによりpopPKモデルの課題を克服できる可能性がある。私たちは抗菌薬・抗がん剤・TDM対象薬物のPBPKモデルがMIPDとして、実臨床で応用可能か評価する必要があり、popPKモデルと比較検討することで、PBPKモデルの臨床適合性を評価しています（図）。
図 【MIPDの概念と補正モデル適正化サイクル】
３. 医薬品の効果・副作用に関する理論的評価
生体に投与された薬物は、治療標的とする部位に到達した後、そこに存在する受容体、酵素、チャネルなどと作用して薬物作用を発現します。これらの過程に関する情報を解析することにより、臨床における医薬品の効果・副作用の評価や予測を試みています。特に各薬物の薬物動態学的情報と薬力学的情報を統合して解析する標的分子結合占有率（Φ）に着目し、研究を行っています。
研究に使用するデータを収集するための情報源として、厚生労働省や独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）などの公的機関から公開されている情報（医薬品添付文書、医薬品インタビューフォーム、新薬として承認された際の審査報告書や製薬企業が作成する申請資料概要など）や、各種学術雑誌で公表されている原著論文などを対象としています。この中から必要なデータを抽出して解析に用います。
薬物動態学的情報としては、ヒトに臨床用量を投与した際の血中薬物濃度、血中タンパク結合率、体内の各組織への分布などがあり、これに基づいて作用部位における薬物濃度の見積を行います。一方、薬力学的情報としては、薬理作用に関係する分子との結合解離状態などがあり、これに基づいて作用部位における薬物濃度と反応（作用）との関係の見積を行います。
そして、薬物動態学的情報および薬力学的情報を統合する数式を用いてΦの値を算出し、医薬品の開発時などに行われている臨床試験の結果との関係を解析します。臨床における効果を評価する場合には、対象疾患に関与する分子におけるΦと、治療効果を示すデータ（血糖降下薬であれば投与後のHbA1c値の変化、降圧薬であれば投与後の血圧値の変化など）との関係を検討します。また副作用を評価する場合には、対象疾患に関与していない分子への結合の影響も考慮して検討します。
本研究で算出するΦは、臨床において同じ分子を標的とする複数の治療薬が存在する場合、それらを定量的に比較する際の共通の指標として用いることができます。そして臨床効果や副作用との関係性を新たな数式として示すことができれば、各薬物の投与量などから効果・副作用を予測することが可能となります。このため、本手法は同種同効薬間の比較や、医薬品の適切な投与方法の検討などに有用と考えられ、様々な薬効群に対する応用を検討しています。各種情報源に記載されている多くの情報から、必要なデータを研究目的に応じて収集・解析し、理論的に評価するという方法により、新たな情報の創生を行うことを目指しています。
４.薬物および栄養物質の体内動態を司る生体膜透過機構
①薬物および栄養物質の吸収および排泄を司る生体膜透過
薬物が生体膜を通過する機構は、物理化学的な要因で説明される単純拡散と、薬物の生体膜透過を担うタンパク質による輸送に大別されます。特にタンパク質を介した輸送は、予測が困難で、吸収や排泄に大きな影響を与えます。このタンパク質を薬物トランスポーターと呼びます。薬物トランスポーターは、多くの薬物の吸収および排泄にかかわりますが、薬物のわずかな分子構造の違いにより体内動態特性が異なる原因となるほか、体内動態の個人差や薬物間相互作用の原因、医薬品開発において種差の原因となります。そのため、特に消化管や肝臓、腎臓などの体内動態を支配する臓器や、薬理標的組織での、生体膜透過の分子機構の解明に取り組んでいます。
②薬物の胎児胎盤系への分布と妊婦薬物療法の開発
妊娠期においては、薬物は胎児の発達に影響を及ぼす可能性があるため、その使用は慎重に行う必要があります。一方で、妊娠期に一度以上服薬する妊婦は全体の50%以上といわれ、妊婦においても必要な薬物治療は避けられません。妊婦と胎児の境界となるのが胎盤であり、母体の血液は胎児由来の組織である胎盤の絨毛管腔に直接流入しています。この胎盤の構造や胎児への薬物の移行性、また薬物の胎児への影響は、およそ40週の妊娠時期において刻々と変化していくため、妊娠期依存的な理解と医薬品の利用が重要です。現在では、胎児も薬物治療の対象になり、妊婦における薬物の体内動態の生理変化や胎盤透過性など総合的に理解を進めることが肝要です。特に私たちは、薬物の胎盤透過性を司る合胞性栄養膜細胞層における薬物透過機構の解明に力を入れています。
③薬物トランスポーターの立体構造予測と基質予測モデルの構築
医薬品には、化学構造も薬理活性も類似しているのに、体内動態特性が異なることがあり、これは医薬品の使い分けにもつながります。体内動態の差は、トランスポーターと薬物の相互作用の差に基づくこともあり、どの薬物がどのトランスポーターの基質になり輸送されるかどうかは、予測できません。AI構造予測を応用し、トランスポーターと基質の相互作用をin silicoで定量化することで、輸送基質を高精度に予測するモデルを開発することを試みています。
５. 栄養膜細胞と子宮内膜の血管内皮細胞との共奏による胎盤発達機構
①子宮らせん動脈再構築機構の解析
胎児の栄養膜細胞は、絨毛性栄養膜細胞と絨毛外栄養膜細胞に大別されます。絨毛外栄養膜細胞の一部は、母体の子宮内膜に浸潤し、血管内皮細胞と置換することで子宮らせん動脈を再構築します。この再構築は、絨毛管腔へ十分な血流を確保するため、胎児の発達に極めて重要な過程です。この過程の成立がうまくいかない場合には、胎盤が虚血となり、これが原因で妊娠高血圧腎症になるとも考えられています。胎児への薬物および栄養物供給の最重要因子として、この血流確保の細胞間相互作用と分子機構の解明に取り組んでいます。
②既存薬による新規妊婦薬物治療法の検討
妊婦においては、胎児への安全性が不明であることから、多くの医薬品は使用を控えられています。しかし、薬物治療の開発を必要とする疾患も多く、実現性の観点から、妊娠高血圧腎症や胎児発育不全、流産に対して治療的効果を示す既存薬を探索しています。また、免疫抑制薬や血管拡張薬などを用い、細胞および動物モデルでその有効性と作用機序の解明に取り組んでいます。
【最近の発表論文】
Nishimura T, Ishii M, Tanaka H, et al., Breast Cancer Resistance Protein Limits Fetal Transfer of Tadalafil in Mice. J Pharm Sci. 2024;113(2):486-492.
Fukazawa N, Nishimura T, Orii K, et al., Conversion of Olmesartan to Olmesartan Medoxomil, A Prodrug that Improves Intestinal Absorption, Confers Substrate Recognition by OATP2B1. Pharm Res. 2024;41(5):849-861.
Nishimura T, Araki H, Higuchi K, et al., Involvement of GAT2/Slc6a13 in hypotaurine uptake at fetal-facing plasma membrane of syncytiotrophoblasts at mid-to-late gestation in rats and mice. Placenta. 2024;147:59-67.
Nishimura T, Mizokami R, Yamanaka M, et al., Fetal ezrin expression affects macrophages and regulatory T cells in mouse placental decidua, Biochem Biophys Res Commun. 2024;735:150842.
６．母乳成分の生理的役割に関する研究
母乳は人工乳（粉ミルク）に比べて栄養学的に優れ、免疫グロブリンなどのタンパク質も含んでいることから、乳児の様々な器官の発育を促し、感染症の発症リスクの軽減に寄与することが分かっています。一方、最近、母乳中には、microRNA（miRNA）や間葉系幹細胞などの生理活性成分が含まれることが分かってきましたが、それらの生理的役割は十分に解明されていません。
私の研究室では、上述した生理活性成分に焦点をあて、乳児の器官発達等に対する関与の有無を調べる研究を行っています。これまでに、いくつかの母乳由来miRNA（miR-148a、miR-125b）が、乳児の腸管バリア機能の強化に関与していることを明らかにしています（図1）。
７. 乳腺上皮における母乳産生制御に関する研究
母乳育児は、母子双方に対して多くの利点をもたらすことが分かっています。厚生労働省の調査によると、9割以上の母親が母乳育児を望んでいるのに対して、「母乳が出ない」との悩みを抱えている母親は、1割強も存在することが報告されています。適正な母乳育児の遂行には、十分な母乳分泌量の維持が必須となりますが、現時点において、乳腺による母乳産生がどのように制御されているのかは、十分に解明されていません。
私の研究室では、母乳産生に関与する分子機構を明らかにしていくことを目指しています。これまでノルエピネフリンや一部のmiRNAが母乳産生制御に関与していることを明らかにしています（図2）。
８. 薬剤の母乳移行と乳児への安全性評価に関する研究
授乳婦が服用した薬剤は、母体血漿中に移行して薬効を発揮し、その一部は母乳中へ移行します。母乳育児は、乳児の発育、感染症予防、喘息等の罹患リスクの減少に大きく寄与することが知られています。医療従事者は、薬物治療中の授乳婦の母乳を介した乳児の薬物摂取量、副作用リスク等を評価して、母乳育児による乳児の健康へのメリットと、母乳育児を中断した場合のデメリットを考慮して、母児を支援する必要があります。
私の研究室では、授乳婦が服用する可能性のある薬剤の中で、母乳移行性が不明な薬剤に焦点をあて、母乳中に移行した薬物濃度を定量し、乳児への安全性評価を行って、臨床現場へフィードバックすることを目指しています（図3）。薬学部-診療科（附属病院）との共同研究として進めていきます。
９. リハビリテーション薬剤
現代社会では高齢化が進み、脳卒中や大腿骨近位部骨折を経験する人が増えています。これらから回復し、歩行や食事、着替えなどの日常生活を自立して行うにはリハビリテーション（以下、リハ）が不可欠です。リハは疾患を「治す」だけでなく、健康寿命を延ばす重要な医療介入であり、フレイルやサルコペニアの早期発見・予防が求められます。国際生活機能分類（ICF）は「機能」「活動」「参加」の三つの観点から患者を全人的に捉える枠組みであり、本研究では患者が再び社会復帰や生活復帰を果たせるかを重視します。こうした課題に応える概念が「リハビリテーション薬剤（リハ薬剤）」です。
リハ薬剤は高齢者が健康で活動的な生活を送るための新しい研究分野であり、医療を「治療中心」から「生活中心」へ進化させ、社会全体の健康寿命延伸に寄与する可能性が高まるため、今後ますます重要となる学問領域に発展すると考えています。リハ薬剤は、フレイル高齢者や障害者の「機能」「活動」「参加」およびQOLを最大化することを目的としており、二つの視点があります。
一つは「リハからみた薬剤」です。これはICFに基づいて機能・活動・参加を評価し、リハで行う訓練内容を踏まえた薬物療法を設計・調整するアプローチです。具体例としては、機能障害や活動制限、参加制約に対する薬物治療の検討や、薬剤の副作用が原因で生じている機能低下に対する薬剤調整が含まれます。もう一つは「薬剤からみたリハ」です。これは薬物療法の内容や副作用を踏まえた上で、どのようなリハ介入を行うかを考える視点です。たとえば、統合失調症やてんかんの治療薬に副作用がありながらも原疾患の治療継続が必要な場合、どのようなリハ実施法や評価が適切かを検討します（図）。
現在、臨床現場・研究の両面においてリハと薬剤師の連携は十分とは言えず、両者を組み合わせて考えることがフレイル高齢者や障害者の生活機能・QOLを最大化する上で今後の重要課題となります。
図 リハビリテーション薬剤の概念
＜参考文献＞
- Wakabayashi H. J Gen Fam Med. 2018; 19: 43-44.
- Kose, E. Geriatr Gerontol Int. 2020; 20: 655-663.
１０．ポリファーマシーや潜在的に不適切な薬剤（PIMs）の使用がリハビリテーションによる機能回復に及ぼす影響
高齢者は複数疾患を抱え多剤併用（ポリファーマシー）の場合が多く、眠気・ふらつき・嚥下障害・認知機能低下・食欲不振などが日常生活動作（ADL）の回復を遅らせます。薬剤の見直しや減薬によりADLや栄養状態が改善し在宅復帰が高まることが報告されており、薬剤適正化はリハの効果と関連します。
ポリファーマシーおよび潜在的に不適切な薬剤（PIMs）の使用は、回復期のリハ環境における高齢患者の機能的アウトカムと強く関連しており、概して負の影響を及ぼすことが、複数の研究によって示されています。
①ADLへの影響
ポリファーマシー（一般的に5剤または6剤以上の薬剤服用と定義される）は、リハ患者のADLの改善と独立して負の関連を示す主要な因子です。PIMsの使用もまた、脳卒中後の高齢患者のリハの転帰に悪影響を及ぼすことが指摘されています。特にサルコペニアを伴う脳卒中後患者において、PIMsはリハによるADLの改善と負の関連があることが示されています。
②退院転帰への影響
ポリファーマシーおよびPIMsは、患者が自宅に退院できる可能性にも負の影響を及ぼします。脳卒中後にリハを施行されている患者において、ポリファーマシー（6剤以上）は自宅退院と負の関連があることが報告されています。PIMsもまた、自宅退院と負の関連を示すことが示されています。
＜参考文献＞
- Kose E, et al.J. Aging Res. 2016; 2016, 7957825.
- Kose E, et al. Eur. Ger. Med. 2017; 8: 250–255.
- Kose E, et al. Geriatr Gerontol Int. 2018; 18: 321–328.
- Matsumoto A, et al. Eur J Clin Pharmacol 2025; 81: 831–838.
- Matsumoto A, et al. Aging Clin Exp Res 2022; 34: 2845–2855.
- Kose E, et al. Int J Clin Pharm. 2018; 40: 599–607.
- Kose E, et al. Geriatr Gerontol Int. 2018; 18: 321–328.
１１. 薬剤師のポリファーマシーに対する介入効果：多施設共同研究
本研究は、回復期リハを受ける高齢患者のうち筋骨格系疾患を有し、5剤以上を服用する患者に薬剤師が積極的に介入した場合のADL変化を検討しました。全国126施設での多施設共同後ろ向きコホート研究で、2022年10月に入院した65歳以上の患者544名を解析対象としました。薬剤師の積極的介入群と非積極的介入群に分け、主要評価項目はFIM利得、副次評価項目は自宅退院率としました。結果として、積極的介入群は非積極的介入群よりFIM利得が有意に高値を示しました（p=0.041）が、自宅退院率には有意差がありませんでした（p=0.06）。薬剤師によるポリファーマシーへの積極的介入は、リハによるADLの改善に寄与することが示され、今後は栄養療法や運動療法と併せて薬剤適正化を検討することが重要であると考えられます。
図 薬剤師のポリファーマシーに対する介入効果
＜参考文献＞
Kose E, et al. Geriatr Gerontol Int. 2025; 25: 932–938.