――精神疾患の中でも双極性障害を研究テーマとしているのはなぜですか。

加藤　精神医学講座としては、統合失調症、気分障害、ストレス関連障害、睡眠障害、認知症、発達障害などの幅広い精神疾患に対応していますが、個人的には双極性障害の病態を解明して、よりよい診断や治療につなげたいというモチベーションで研究を進めています。

双極性障害は、統合失調症と並んで「二大精神疾患」と呼ばれていて、精神疾患の中でも頻度が高い病気です。しかし、ほかの精神疾患に比べて病態解明などの研究が遅れている印象があります。その理由として、患者さんのデータが不足しているため、ゲノム解析が進んでいないということが挙げられます。特に、脳内の神経回路についての研究はほとんど行われていません。

――なぜ双極性障害の研究が進まなかったのでしょうか。

加藤　私自身、研修医になって初めて双極性障害の患者さんを診たときに、動けないほどのひどいうつ状態にあった人が翌日には躁状態になっていることに驚き、これは脳の変化が影響しているのに違いないと感じました。それならば研究を進めていくことで必ず原因を解明できるという確信を持って研究を始めました。しかし、実際にはそんなに簡単なことではありませんでした。昨日のうつ状態の患者さんの脳と、同じ患者さんの今日の躁状態の脳をオミックス解析で比較したら、たちどころに原因がわかるかも知れませんが、実際には、患者さんの脳の分子・細胞レベルの解析を行うことは、倫理的・技術的に困難だからです。この病気の原因に関する有力な手がかりが得られたことから、次のステップに進み始めたところです。

――特に注力しているのはどのようなことですか。

加藤　私たちは、双極性障害の患者さんの脳内で細胞内のカルシウム制御に関わるミトコンドリアの機能障害があることを示すデータを得たことをきっかけに、2000年からミトコンドリア障害仮説を提唱してきました。その仮説にもとづいて、モデルマウスの作製、亡くなった患者さんの脳組織を使った解析、ゲノム解析など行っています。

窪田　私はモデルマウスや死後脳を用いて、ミトコンドリア機能障害が発生している脳の部位を調べる研究をしてきました。ミトコンドリアはエネルギー産生の場として有名ですが、脳、特に神経細胞間のシグナル伝達を担うシナプスにおいては、カルシウム濃度の制御という重要な役割を担っています。カルシウム濃度とシナプスからの神経伝達物質の放出効率は相関しており、カルシウム濃度が上昇したときにはミトコンドリアが素早くカルシウムを取り込んで、グルタミン酸やセロトニンなどの神経伝達物質の放出量を整えるのですが、ミトコンドリアがうまく働かないとカルシウム制御ができず、神経伝達に影響が出ると考えています。そこで、ミトコンドリアのカルシウム制御能を亢進させるような化合物をスクリーニングする研究にも取り組んでいます。

西岡　私は、ゲノム解析とシングルセル解析という二本柱で研究を展開しています。特に注力しているのが、脳の病態を網羅的に見られるようになったシングルセル解析です。例えると、真っ暗で見えなかった深海の様子が潜水艦によって見えるようになるほどの劇的な変化で、細胞ごとの性質がわかることで、多くのことが明らかになると期待しています。

――そこから視床室傍核に注目するようになったのですね。

加藤　双極性障害研究において脳部位を探索しているグループは、私たちのほかにはほとんどありません。ほかのグループの研究は、網羅的なゲノム解析や大規模なMRI測定を何千名の患者さんで行うことでわずかな差を見つけようというやり方です。対して、私たちの視床室傍核の研究で得られた結果は、何千人までサンプル数を増やさないとわからないというものではなく、もっと病気の本質に近い研究だと考えています。
しかし、私たちがこの仮説がかなり有力だと思っていても、周囲はそのような視点で精神疾患を捉えていません。そういう人たちを納得させられるかどうかが一番の課題です。

西岡　その点は本当に難しいですね。サイエンスの世界では統計的有意性を示すことも必要なので、認められるためのサンプルサイズを検討することも大切だと思っています。しかも、私たちがターゲットとしている視床という脳部位は、死後脳でも入手しにくい位置にあり、サンプル数が増やせないという難しさがあります。皮質のように比較的入手しやすい部位であれば、ロバスト（頑健性）な結果を得られるのですが、視床はそれが難しい領域です。

――これからは臨床を見据えた研究を進めるとのことですが、具体的にはどんなことをするのでしょうか。

加藤　私たちのデータは、視床室傍核が双極性障害の原因部位であることを強く示唆すると考えています。これからはその科学的根拠やデータを世の中に示して、私たちの説に対して懐疑的な人たちも納得させていかなければいけません。

窪田　今、私が進めている研究の一つが、そのような化合物のスクリーニングです。向精神薬の中には、ミトコンドリアのカルシウム取り込みという機能に作用するものもあるのですが、今まで調べられていなかったせいで、知られていません。他の疾患を対象として開発されたけれど、市販されるまでには至らなかった薬でも、実はミトコンドリアにも機能する薬があれば使えるかもしれません。そこで、脳ミトコンドリアを用いてスクリーニングするという新しい方法で、新規気分安定薬を探索することを一つのテーマとしています。

――順天堂大学に研究室を構えて良かったことはありますか。

西岡　これまでのゲノム解析の結果を、多くの患者さんのデータで検証できることが大きいですね。それは理化学研究所ではできないことでした。

窪田　我々のチームでは、現在、ミトコンドリアＤＮＡ変異を持つ患者さんの細胞から作製したiPS細胞を使って、スクリーニングした化合物の効果を検証使用という取り組みを始めています。そのように順天堂大学では、患者さんの検体が入手できるというメリットだけでなく、我々の取り組みを成功させるため、ゲノム・再生医療センターに協力してもらってiPS細胞の作製に関する技術トレーニングを受けているところです。まだ始めたばかりですが、オルガノイドと呼ばれるミニチュア臓器を培養できるようになれば、これまで以上に多くの発見があるのではないかと思っています。

――研究室としての今後の目標を教えてください。

加藤　あと5年くらいの間に、双極性障害の原因部位が視床室傍核だと言い切れるようになることと、視床室傍核のミトコンドリア機能障害という病態を検査で検出できるようにすることという目標を掲げています。並行して創薬研究も進めていますから、患者さんごとの病態に即した個別化治療につなげることが最終的な目標です。現在の医療では、がん治療に代表されるように、ゲノム診断に応じた分子標的薬治療が当たり前に行われています。そういった治療に比べて、精神医学は10年も20年も遅れているといわざるを得ない状況にありますが、私たちの研究がその第一歩を踏み出せるよう、西岡先生、窪田先生とともに研究を進めていきます。

――そうなれば精神医学は大きく変わることになりますね。

加藤　現在の精神医学では、会話を主とした診察をゴールデンスタンダードとして、症状による分類に従って診断して、薬を処方しています。それは精神疾患を心の病気だと捉えたやり方です。しかし、精神疾患は脳の病気であるという認識が広がり、脳の病態が解明されていけば、将来的には精神疾患についても細胞レベル、ゲノム解析にもとづく分子レベルの病態に基づいて分類しなおすことになるでしょう。そこまで辿り着くのはまだまだ先のことになると思いますが、いずれは精神医学に大きなパラダイムシフトが起きると信じています。